2018年8月，在美国科罗拉多州丹佛市的一家餐厅，斯蒂芬· 埃斯特拉达（Stephen Estrada）师长教师与他相恋十年的情人结果十指相扣，走进了他们梦寐以求的婚姻殿堂。在场的亲朋老友为他们喝彩祝福的同时，也为他们所阅历的一切流下了激动的泪水。
年仅32岁的埃斯特拉达是一位晚期结肠癌患者，四年前的一纸诊断使他们勾销了原先已规划好的婚礼，而放、化疗的败北更是让这个年迈人看不到任何生的渴望 。是免疫疗法的降生，才挽回了埃斯特拉达的生命。
然而，并非所有的结直肠癌患者都像埃斯特拉达这么侥幸。在这些创新结直肠癌疗法泛起的劈面，是人们长达一百多年的“寻因求药”之路。
前人眼中的绝症
大肠是消化系统的收尾一部门，由盲肠、结肠与直肠组成，主要负责进一步排汇水分与养分精力以及渗出代谢废物。发生在结肠或直肠上的癌症就叫结肠癌或直肠癌，俗称“大肠癌”。由于这两种癌症的病发机理、诊疗原则相似，所以医学上将它们统喻为“结直肠癌”。
人类已禁受结直肠癌这种疾病影响了几千年。据纪录，在大要6000年前，中国今人已经匹面用中草药来医治这种疾病；古希腊天时古印度人则引荐用橄榄油、芥末等来预防与医治该疾病。无非，对结直肠癌了解最多的恐怕要属尼罗河流域的古埃及人了。在考前职员出土的古埃及医学文献中，不光引见了治疗直肠疾病的具体法子，而且还记录了40多种治疗结肠与直肠疾病的药物，席卷灌肠剂、蜂蜜、面粉，以及含有蜂蜜与甜啤酒的直肠打针剂等。然则在前人看来，结直肠癌是一种无法治愈的疾病。
女裁缝诱发的遗传钻研
韶光穿梭到了18、19世纪，在这个时代，手术的涌现和发展使结直肠癌的治疗技术手段失掉极大提高。据统计，在1900年之前最著名的12位内科医生进行的1500例直肠癌切除手术中，手术死亡率已降到20.9％。但对于结直肠癌的病发原因，科学家们依旧知之甚少。直到19世纪末，一次有时的谈话，开启了科学家摸索结直肠癌与遗传之间干系的大门。
1895年，美国病理学家吴爱哲（Aldred Scott Warthin）缔造他家的一位女裁缝忽忽不乐，便问其原因。这位女成衣倾吐道，她眷属几代人中有很多都死于癌症，以是她耽心自身也难逃此劫。不出所料，女裁缝着末也死于了癌症。刻下这一幕喜剧让吴爱哲感觉遗憾和诧异，同时受过专业锤炼的他发生发火了一种直觉——这极可能是一种遗传性疾病。经由过程多年研究后，吴爱哲于1913年颁布了他的研究成果：在女成衣家族中，癌症患者的尊长也多患有癌症；非癌症患者的后嗣则无一人得癌。
▲吴爱哲博士画下的女成衣一眷属谱综合，癌症患者子弟也更易得有癌症（图片来源：参照原料[2]）
然而，就在人们向揭示结直肠癌与遗传之间关系刚迈出一步的时辰，吴爱哲博士作古了，这使得该研讨从1937年开端被置之度外。直到20世纪60年代，这一被忘却了25年的研究才从新走进科学家的视野。
1962年，在美国际布拉斯加州一所病院当住院医师的遗传学家亨利·林奇（Henry T. Lynch）碰着了一位酗酒的患者，当问其为何偏激喝酒时，该男子说“我知道，我将会像家中的每一个人一样死于癌症，而且可能是结肠癌”。果不其然，该男子不久便被诊断患有癌症。和吴爱哲博士异样，林奇大夫也察觉到这可能是一种遗传病。猎奇心驱使他最早了对该男子家眷的研讨。巧合的是，吴爱哲博士生前地址的密西根大学医学院的一位博士知道了林奇正在做的任务，便约请他来继续女成衣家属的研究。
▲“肿瘤遗传学之父”亨利·林奇（Henry T. Lynch）医生（图片起原：参照资料[2]）
那时，学术界以为遗传性结直肠癌都与大肠内壁上长的瘜肉相关。然而颠末少量研究后，林奇团队发明该男子家眷中的结直肠癌患者并无高发性结肠瘜肉，而且该男子家眷结肠癌患者与女裁缝家属癌症患者都有领略的常染色体显性遗传、起病年龄早等共性。然而林奇的这一缔造受到了质疑，因为目下当今医学界普遍认为癌症是由状况成份引起的，与遗传无关。直到20世纪八十年月，结直肠癌可以由遗传惹起的观念才逐渐被人蒙受，Gardner综合征、轻型眷属性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）等更多遗传性结直肠癌也相继被发明。为了追悼林奇的进献，人们用“林奇综合征”（也叫“遗传性非息肉病性结直肠癌”）来称说这类家眷遗传结直肠癌。
因炎致癌
实在，在结直肠癌中，遗传只占了一小一小块，大一小部分结直肠癌与遗传有关。1925年，科学家们发现一种叫作炎症性肠病（IBD）的疾病与结直肠癌的构成有关。今后几十年间，一系列相关研讨的展开让人们对炎症与结直肠癌的关系也有更深入的理解与认识。科学家们现在也曾晓得，无论是分发性（sporadic）结直肠癌，照常遗传性结直肠癌，都与炎症有关。炎症性肠病主要采集溃疡性结肠炎和克罗恩病（一种胃肠道的慢性炎症）两种，其中结肠是炎症性肠病患者肿瘤的主要发生部位。
尽管炎症性肠病相关的结直肠癌（IBD-CRC）仅占所有结直肠癌病例的1-2%，但它仍是结直肠癌的三大高危要素之一。据统计，炎症性肠病患者得结直肠癌的概率是平凡人群的6倍，约20%的炎症性肠病患者可能在30年内发展成为结直肠癌。最新的研讨创造，炎症性肠病的构成与肠道屏蔽屈服舛讹谬误、肠道内的微生物反馈、天赋免疫调理等多种成分有关，服用阿司匹林等非甾体抗炎药可以低落结直肠癌的风险。
揪出幕后“祸首”
20世纪末与21世纪初，跟着人们对结直肠癌了解的增长，以及份子生物学、基因测序等学科与技能的进行，科学家们逐渐找到了却直肠癌劈面的始作俑者。
1987年，英国牛津大学沃尔特·博德默（Walter Bodmer）传授创造遗传性结直肠癌“眷属性腺瘤性瘜肉病”（Familial Adenomatous Polyposis, FAP）的组成与5号染色体上一种名为APC（adenomatous polyposis coli）的基因突变有关；六年后，其它科学家缔造“林奇综合征”与2号染色体上具备的微卫星（细胞基因组中频频、简单的DNA序列）不执著（MSI）景象有关。这两个硕大发现不但揭开了侵扰这些家眷几代人的迷雾，也使科学家第一次从份子程度下来了解这种疾病。
厥后研讨缔造，APC是一种抑癌基因，正常情况下具有阻止细胞过分增殖的感化，当它发生渐变后，细胞就会失控而成癌细胞。更必要的是，APC基因不只与FAP有关，在散发性结直肠癌中的渐变率也高达80%，而60-65%的结直肠癌属于披发性。
▲结直肠癌分类（图片本源：参考文献[3]）
关于林奇综合征，科学家们现在已经晓得，它是由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因渐变招致的，此中前四个基因均属错配修复基因，当它们渐变时，DNA复制出现的纰谬不能获得实时更正，就会招致基因渐变越来越多，进而造成肿瘤。并且其后研讨创造，一部会萃发性结直肠癌领有和林奇综合征类似的致病机制。在悉数结直肠癌病例中，虽然林奇综合征只占2-3%支配，但是有70-90%的林奇综合征患者会发生结直肠癌。
▲结直肠癌致病机制（图片本源：参照文献[4]）
得益于基因组学的进行，2003年，科学家首次对人类疾病的基因家属进行琐屑阐发，在对酪氨酸激酶基因眷属的阐发中缔造了与30%结肠癌病例相关的基因突变。2006-2007年，美国科学家告捷绘制出了结肠癌等癌症的基因序列图谱,并必定了近200个与这些疾病关联的基因。这些里程碑式的成果为钻研人员开发针对结直肠癌的靶向疗法奠基了夯实的根底。
靶向疗法时代
和其它癌症同样，手术、放疗、化疗“三剑客”不停是结直肠癌的首要治疗材干，然而这些疗法属于癌症普片疗法，真实不精准。直到2004年，结直肠癌才迎来了两款靶向药物：EGFR抑制剂Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）与VEGF胁制剂Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）。
表皮成长因子受体（EGFR）可通过与配体结合将信号传导通报到细胞核内，控制细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭及血管造成。研究发明，49%-82%的结直肠癌具有EGFR过诠释情形，是以Erbitux可通过压榨癌细胞外观的EGFR来杀死癌细胞。
Avastin的感召机制与Erbitux不合。研究缔造，肿瘤细胞通过创立自身的血管网络来获取增长、滋生所需的“营养”，而血管内皮成长因子（VEGF）是肿瘤血管生长中所必需的一种卵白质。是以，Avastin通过与VEGF结合，抗御它们与VEGF受体（VEGFR）结合，堵截肿瘤的“输养渠道”来胁制其生长与转移。值得一提的是，Avastin也是癌症医治史上首个“通过降服血管生长来抑止肿瘤增生”的靶向药。
▲Avastin感召机理（图片源头：avastin.com）
当前，以EGFR、VEGF/VEGFR等为靶点的靶向药物已成为治疗转移性结直肠癌的新偏袒（见下表）。据统计，可能25%的结直肠癌患者在诊断时就已泛起转移，约50%的结直肠癌患者终极都难逃发生转移的命运。在靶向疗法出现曩昔，接受纯真化疗的转移性结直肠癌的中位总保留期约为20个月；当今靶向药物与化疗强强联合将这一数字提高到了30个月摆布，使患者的出生避世风险降落了56%，而有些临床效果好的患者更是到达了40个月支配，几乎翻了一倍！
不过，“靶向药+化疗”这对组归并不是十全十美，因为有些初期结直肠癌患者在承受医治后依旧会复发，对付这类患者，医治选择非常有限。然则，这一情况现在逐步改动，除了瑞戈非尼和化疗药物Lonsurf（TAS-102）外，2018年9月，药明康德单干伙伴与记黄埔自主研发的一款新型高选择性VEGFR降服剂爱优特（呋喹替尼）在中国获批上市，该药不单将患者殒命风险飞扬了35%，而且还将疾病复发风险飞扬了74%，为蒙受过一线、二线规范治疗打败仗的晚期结直肠癌患者带来了新的指望。
对“基因”下药
21世纪，跟着对结直肠癌钻研的不时深入，科学家创造结直肠癌是一种烦复的、高度分子异质性的疾病，并创造了更多与结直肠癌有关的基因。研讨发明：35-45%的结直肠癌患者中具备KRAS基因渐变；约15%的转移性结直肠癌有BRAF基因渐变；也许有5%的结直肠癌患者是由微卫星不倔强性高（MSI-H）或错配修复短处（d玉人R）招致；尚有一些结直肠癌与PIK3CA渐变、HER2扩增和NTRK基因交融等有关。
随着这些藏在对面的基因“首恶”被逐一揪出，结直肠癌的医治也劈头走入对基因“下药”的精准医治时代。今朝，已经有几款针对特定基因渐变的创新疗法获批上市（见下表），比方百时美施贵宝的PD-1战胜剂Opdivo（nivolumab）单药以及Opdivo与CTLA-4 压榨剂Yervoy（ipilimumab）的联合疗法，均已被美国FDA获批治疗随身带有MSI-H或d美女R的转移性结直肠癌患者。此外，钻研职员当前还在开拓针对携带BRAF、KRAS等基因渐变的结直肠癌患者的靶向药物。这些药物的到来将引领结直肠癌医治走向个别化医治时代。
防重于治
启示创新疗法让患者有病可治虽然需求，然而由于结直肠癌的发生具有速决遁藏性，一些肠道腺瘤息肉需要通过十年、致使更长的光阴才能发展成癌症，何况早期没有显然症状，以是对于结直肠癌，预防加倍必要。
从1967年起头用粪便潜血试验（FOBT）筛查结直肠癌到现在，结直肠癌的筛查手艺已出现了驰骋进步，今天乙状结肠镜搜检、结肠镜检、伪造结肠镜搜检等众多先进的搜查方法也曾用到结直肠癌的筛查中。美国癌症协会建议45~75岁的常人群定期做结直肠癌筛查，中国临床肿瘤学会（CSCO）保举的筛查年事为50~74岁。据统计，与1975年对比，筛查使美国结直肠癌发病率下降跨越40%，出世率飞腾50%。
肠镜之外，基因检测在结直肠癌的预防中也扮演者需求的脚色。对于有林奇综合征等具有高遗传风险的家族成员，基因检测可以让患他们提前晓得本人能否随身带相关基因突变，从而做到早发现、早预防，以低落起病率和出世率。其他，研讨发现，结直肠癌还与年事、性别，以及且则吸烟、过分饮酒、摄入少量脂肪或红肉、久坐不动等生活习惯和饮食有关，所以“管住嘴、迈开腿”或许也是预防结直肠癌的一招。
▲环球结直肠癌病发率与招致殒命的概率（图片根源：参照质料[3]）
结语
从1913年科学家缔造结直肠癌与遗传有关到现在的100多年里，人类对结直肠癌的理解与认识已发生了质的更换，一系列翻新疗法的诞生使早期结直肠癌患者的中位保留期由5个月提高到翌日了的30个月支配。但是结直肠癌仍是环球五大癌症累坠之一，其病发率与死亡率离别居第四位、第二位，大要每20小我中有1人可在终生中患上结直肠癌。
何况结直肠癌的高度份子异质性决意了，一种立异靶向疗法只能使一部门患者受益，还有许多患者尚未靶向药可选。不过，今朝科学家也在奋力摸索新型靶向药、疫苗、干细胞医治等创新疗法，以期抗衡这类恶疾。我们期冀未来会有更多的创新疗法上市，让结直肠癌患者看到更多的选择和希望。
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