文 | 柯晗
《国际外双特异性抗体财富发展近况及趋势（上）》中我们详细的先容了双奇怪性抗体的定义、进行历程、技术平台及分子结构，下篇我们将进一步先容全世界双抗病例钻研停留，代表靶点及顺应症；国际双抗企业分布、临床钻研停顿以及投资与竞争趋势。
一、寰球双奇异性抗体临床研讨停顿
病例实验数继续走高，临床实行主要集中于1/2期，研究聚焦肿瘤适应症。据Nature的双抗综述《Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline》统计，遏制2019年3月，环球商业化临床钻研阶段的双特同性抗体药物数量超越85个，此中运用于肿瘤及癌症适应症的双抗份子逾越85%，见图1。
图1 双奇同性抗体病例钻研创议情况
图片根源：Nature Reviews Drug Discovery
按照每一年双奇幻抗体病例实验提议统计数据来看，自2014年起，每一年新创议的双抗病例实行数量疾速增长，且药物适应症以肿瘤为主。2017年、2018年新带动病例实验的双抗分子适应症为癌症的超过95%，见图2。
图2 每一年双特异性抗体病例研究的发动环境
图片来历：Nature Reviews Drug Discovery
二、举世双抗临床研讨代表性靶点及适应症
1.肿瘤关连适应症：T细胞募集机制为主，免疫查抄点成研发热点
双奇怪性抗体中最典范的机制是重定向效应T细胞的细胞毒性活性，以稀罕性地撤销肿瘤细胞。颠末这类方法，T细胞经由由T细胞分离域与肿瘤联结域构成的双奇异性抗体与肿瘤细胞建树了物理连接。
（1）在T细胞连系域方面，T细胞插足的双奇怪性抗体主要经由皋牢TCR复合物中的CD3ε激活T细胞。在《Nature》统计的86个病例在研双独特性中，约有一半的双抗运用了这类机制。
（2）在肿瘤团圆域方面，目前大多数双奇特性抗体的靶点是已知靶点，如CD19、CD20、CD33、CD38、BCMA等等，病例实验首要斥逐在1/2期。
表1 肿瘤相关适应症双怪同性抗体在研情况（范例）
数据本源：Nature Reviews Drug Discovery
因为免疫检查点榨取剂CTLA-4、PD-1和PD-L1单抗的病例胜利，且有实例显现靶向免疫查看点单抗的联合医治成绩优于一概状况下零丁使用一种药物，（譬喻，与CTLA-4抗体ipilimumab单药治疗比较，ipilimumab与PD-1抗体nivolumab的联合医治改善了彩色素瘤患者的生存终于），因而针对免疫查看点的双稀罕性抗体也起头成为研发热点。
依据现有研讨撑持，免得疫查看点为靶点的双抗多被打点为一个靶点为PD-1或PD-L1，另外一个靶点是CTLA-4、LAG3或TIM3等。但值得寄望的是，联合治疗也明显添加了免疫相干不良事件，是以进步双抗的平安性在尔后的研究中也特别须要。
2.非肿瘤干系顺应症：掩盖局限广，病例研讨主要解散在初期
除肿瘤适应症外，科学家们也在不休探索双奇幻性抗体在别的疾病局限的治疗潜力，如HIV净化、病毒与细菌沾染、骨质蓬松症、糖尿病、本人免疫偏差病等。今朝非肿瘤适应症代表性双抗研究仍主要集合于病例1/2期。
表2 非肿瘤相干适应症双奇幻性抗体在研状况（模范）
数据根源：Nature Reviews Drug Discovery
三、海内双奇怪性抗体发展现状及趋势
1. 抗体药企业加快构造，长三角地区成首要会聚区
海外双抗公司中，一部份是上市公司及其用心新药研发的子公司，如恒瑞医药、丽珠医药的子公司丽珠单抗，双鹭药业参股公司康明百奥，复星医药子公司复宏汉霖，安科生物控股公司博生吉等。
另一一小块是深耕于抗体药物的立异企业，如天演药业、友芝友、康宁杰瑞、健能隆等。据统计，拜托抗体药物家出产的蓬勃发展，国际今朝混于双奇幻性抗体药物研发的企业近40家，首要漫衍在长三角区域，此中以张江生物医药基地、姑苏工业园区为主要汇聚地。
2. 国际钻研处于早期阶段，临床履行主要纠合于1期
国内信达生物、友芝友、康宁杰瑞是双抗打造品布局较多的公司，其核心双抗制作品均已进入病例研究阶段。截至2019年8月，国外已有14款双奇特性抗体通过CDE审批进入临床实验阶段，但当前研究主要鸠合于病例1期阶段，隔断药物商品化还需要岁月。
值得留意的是，全球第一个获批上市的双抗Catumaxomab在因贩卖欠安等缘故原由2017年退市后，兴许于近2年从新上市。当前，凌腾医药已于2019年9月向药监局递交了病例III期要求，适应症为不恰当全身性化疗的伴腹膜转移胃癌。后期随着临床试验的推进，凌腾医药将在欧洲、中国、中国台湾和韩国等国家地域睁开国际多中心III期临床试验，争取早日推动Catumaxomab重新上市。
表3 海外进入病例实验阶段的双特同性抗体名单
数据起原：火石发现数据库
3. 投资与互助开发高潮赓续，推动双抗规模入局新模式
自2018年下半年以来，国表里“双特异性抗体”范畴的投资事件和竞争开发愈发烦闷。药明生物颠末受权为多家公司供应新药开拓的技能平台WuXiBody?。
同时，国沿海续有企业相助开展组合疗法研讨。往年初，康宁杰瑞与东阳光研就一起斥地PD-L1–CTLA-4 (KN046) 联合对甲苯磺酸宁格替尼用于治疗肝细胞癌的组合疗法达成竞争，一块儿推进药物在中国海洋的病例开辟与商业化。4月11日，天境生物与罗氏颁发展开双怪同性抗体TJD5与Tecentriq的联合用药临床研讨。
随着双希奇性抗体拓荒技术的不断成熟，制作品线分析性的提职，国外更多大型药企将以投资或竞争的方式接连进入双抗规模。
表4 2018—2019年双怪异性抗体规模投资互助典型案例
数据本源：根据公然资料收拾整顿
四、小结
尽管与单抗相比，双怪同性概念较为繁杂，在双抗研发的差异阶段都充满未知的搬弄，但其作为新型药物仍让科学家们亢奋。跟着海外外制药巨头企业连气儿结构双抗研发管线，双稀罕性抗体的病例研究数目，投资及单干拓荒项目不休增多。
目前除了已上市的3个双抗药物，其余双抗的钻研仍较多的集合在病例1/2期，实现大规模商业化仍需一段路要走。只管艰难重重，但我们有情由信任，随着抗体武艺的不息更迭，未来会有更多疗效优于寻常抗体的双抗走入市场。
参照文献/原料：
[1] Aran F, Maarten L, Janice M,et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019，18(6):585-608.
[2] Nisonoff A , Wissler F C , Lipman L N . Properties of the Major Component of a Peptic Digest of Rabbit Antibody[J]. Science, 1960, 132(3441):1770-1771.
[3] Roland E, Ulrich B .Bispecific antibodies [J]. Drug Discovery Today,2015，20(7):838-847.
[4]Nature双神奇性抗体最新综述：全球管线、靶点、浸染机制 [EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/Hst4fVVIwWbjLkXph0b3cQ
