昨日，渤健（Biogen）公司医治阿尔茨海默病（AD）的在研疗法aducanumab的“惊天逆转”一夜之间将AD范畴的新药研发从头推到了聚光灯之下。在基于β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的多种治疗门径常常受挫以后，篡改AD进程的翻新疗法俨然遥遥无期。今年阿尔茨海默病药物缔造基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）发布的病例试验呈报统计也显示，处于病例拓荒阶段的102种在研AD疗法中，74%靶向Aβ和Tau蛋白以外的立异靶点。
图片本源：参照质料[6]
然而，aducanumab在3期临床试验中表现出的疗效无疑让人们重新审视此外基于靶向Aβ蛋明的在研疗法。大要咱们对它们医治AD蓝图的结论还下得过早。有的业界人士浮现，aducanumab的信息对于信任“淀粉样卵白假说”后劲的科研人员和药物研发人员来讲，无疑是一剂“强心针”，让他们更有信念去开辟靶向Aβ的翻新疗法。基于靶向Aβ的创新疗法大潮可能再度来临！
即日药明康德模式团队将向读者先容一些目前处于3期临床试验中，旨在改动AD疾病进程的在研疗法。这些疗法都也曾进入惠顾床开发的前期阶段，或是，将来的AD疗法就在它们两头。
Gantanerumab
Gantenerumab是罗氏（Roche）公司开发的全人源化IgG1单克隆抗体。它标的目的于与大脑中聚集的Aβ蛋白结合，通过募集小胶质细胞和激活的巨噬细胞，降解淀粉样卵白聚积。
在2010年，罗氏启动2期病例试验磨练gantenerumab的病例疗效，何况在2012年将这一病例试验扩张为2/3期病例试验。然则，在2014年，罗氏基于中期无效性考验（futility analysis）的终于，住手了这一位为Scarlet RoAD的临床试验。无非在2015年，后续的生物符号物和治疗的效果信号解析表明，在疾病进展最快的患者中，高剂量的ganteneurumab表现出定然治疗的效果。
看到这里读者可能会感受有点眼熟，ganteneurumab的“遭遇”是否是跟aducanumab有些类似？和aducanumab具有类似的机制，同样在“有效性考验”中受挫，同样在接受高剂量医治的患者亚群中表现出疗效。难怪在昨天渤健的静态出来之后，有的读者说罗氏应该归去再剖析一下ganteneurumab的临床试验终于……
不过罗氏公司并没有摒弃对gantenerumab的垦荒，该公司在2017年提议两项3期病例试验，查验高剂量gantenerumab在治疗晚期AD患者时的疗效。当前，gantenerumab依然在两项3期临床试验中接受考验。
▲罗氏gantenerumab的临床试验年华线（图片来源：参考质料[3]）
BAN2401
除了aducanumab以外，渤健还有一款处于3期病例阶段的Aβ抗体疗法。这款抗体是将小鼠单克隆抗体mAb158人源化生成的IgG1人源化抗体。它能够有抉择性地与可溶性Aβ原纤维（protofibrils）相结合。这些原纤维是由Aβ卵白分离形成的纤维状复合体，是Aβ卵白从可溶性单体联合成为淀粉样蛋白沉积的中间阶段。
BAN2401的新药开辟历程中也不乏戏剧性的反转：BAN2401在2期病例试验进行到12个月时并不有表现出显然的疗效。可是，在18个月的节点上，数据综合表明，BAN2401不仅能够降低患者大脑中Aβ堆积，而且改进患者的认知能力降落。
卫材（Eisai）在今年3月带动了3期病例试验，估量招募1566名晚期AD患者，将接受剂量为10 mg/千克的BAN2401医治。
▲BAN2401病例试验年光线（图片本源：参照资料[4]）
ALZT-OP1 （cromolyn sodium/ibuprofen）
AZTherapies公司开拓的ALZT-OP1是一种组合疗法，它由cromolyn和ibuprofen两种有效成分组成。在AD患者大脑中，除了淀粉样蛋白聚积以外，大脑的炎症反响也被以为是促进疾病搁浅的必要原由。而大脑的小胶质细胞（microglia）在炎症反响中起到枢纽性作用。小胶质细胞可以以两种外形存在，处于“神经关怀”状态的小胶质细胞能够扶直断根大脑中的“渣滓”，降解淀粉样卵白堆积。但是处于“促炎症”形状的小胶质细胞则会分泌促炎症细胞因子，导致大脑中神经细胞的殒命。
ALZT-OP1试图在克服Aβ卵白会萃的同时，将AD患者大脑中小胶质细胞的形态转酿成“神经珍惜”外形，从而低落大脑的神经炎症。当前AZTherapies公司曾经发起一项3期临床试验（病例试验编号：NCT02547818）。
▲ALZT-OP1部份浸染机制（图片本源：AZTherapies官网）
在遭受药明康德的专访时，该公司的ceoDavid Elmaleh博士展示，治疗AD的一大寻衅是如何招募到具有同质性的患者群体。由于患者群体的岁数、性别、疾病外形、发病病因可能大不相斥，为在试验中获取存心义的数据带来寻衅。
Levetiracetam（AGB101）
AgeneBio公司开拓的AGB101是一种低剂量，口服左乙拉西坦（levetiracetam）缓释配方。它能够与神经突触中的突触囊泡糖卵白SV2A相结合，并且可以压榨突触前钙离子通道的活性，从而飞扬神经递质的囚系。Levetiracetam也曾失去应允用于治疗癫痫患者的疾病发生发火。AgeneBio公司的研究人员发明，在AD患者呈现失智症状曩昔，大脑中与回首回头回忆关系的特定回路（海马）中会泛起一种喻为神经适度活跃（neural overactivity）的症状。而且根抵科学研究表明，举高的神经活动会驱动AD的特定病理心理学，搜罗淀粉样卵白和tau卵白沉积的增加，和tau卵白的扩散。而tau蛋亮的扩散与AD症状的停顿与大脑的神经退行性病变干系。
▲AD初期患者涌现MCI时，海马体神经活动偏激沉闷（图片来历：AgeneBio官网）
AgeneBio公司开辟的AGB101能够让大脑的神经勾当复原畸形。当前，名为HOPE4MCI（病例试验编号：NCT03486938）已经创议，解决招募830名晚期AD患者。
COR388
病原体净化导致AD是连年来劈头遭到关注的一种AD病发现实。而Cortexyme公司是基于这一实际，斥地AD创新疗法的先驱公司。该公司开拓的COR388是一款“first-in-class”翻新疗法，是一种针对牙龈卟啉单胞菌的稀罕性细菌蛋白酶胁制剂。该公司开创人Stephen Dominy博士缔造，在已故阿兹海默病患者的脑切片中其实存在牙龈卟啉单胞菌，同时还在患者的脊髓液中也检测到了牙龈卟啉单胞菌DNA的具有。有超越90％阿兹海默病患者的大脑切片样本都被发现具有gingipains酶的踪迹，这类酶由牙龈卟啉单胞菌渗出，具有毒性。Gingipains酶越多，大脑切片中与阿尔茨海默病相关的Tau蛋白程度就越高。
在本年的阿尔茨海默病协会国际集会（AAIC 2019）上，Cortexyme公司宣布带动名为GAIN的2/3期病例试验（临床试验编号：NCT03823404），检验COR388延缓AD疾病搁浅的疗效。同时在大会上发布的1b期病例试验到底表明，COR388能够在医治28天后，将患者的炎症目标低落30%（p<0.01）。
ANAVEX2-73
Anavex Life Sciences公司垦荒的Anavex2-73是一种sigma-1受体打动剂。Sigma-1受体在神经细胞和不同胶质细胞中诠释，已有钻研认为它可以从多方面影响神经退行性病变过程。在AD患者中，sigma-1受体水平下降，因此sigma-1受体激动剂被以为可能改善患者的症状。
▲Sigma-1受体（SIGMAR1）活性多方面调理神经退行性病变历程（图片根源：参考资料[5]）
Anavex2-73在病例试验中已经表现出改进AD患者寄望力和平日生存活动的成效，目前它在一项2b/3期临床试验中接受检修，医治晚期AD患者（病例试验编号：NCT03790709）。
结语
自渤健昨日发布aducanumab新闻以来，对于这款疗法获批远景的揣摸与争辩不竭。可是，咱们不该该遗记，即便aducanumab获批，也只是延缓AD患者认知能力阑珊速率的一款疗法。为了改善上切切AD患者的保存，咱们需要的远远不只一款疗法。汗青表明，启迪医治AD的翻新疗法是一条非常简短而且费力的路线，咱们向依然在这条旅程上镌刻前行的研发职员们致敬，何况祝福他们早日获得获胜。
参考资料：
[1] Long and Holtzman, (2019). Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.001
[2] Biogen’s good news on aducanumab could ‘open the floodgates’ for Alzheimer’s drugs. Retrieved October 23, 2019, from https://www.statnews.com/2019/10/23/aducanumab-news-open-floodgates-alzheimers-drugs/
[3] Gantenerumab. Retrieved O首席技术官ber 23, 2019, from https://www.alzforum.org/therapeutics/gantenerumab
[4] BAN2401. Retrieved O首席技术官ber 23, 2019, from https://www.alzforum.org/therapeutics/ban2401
[5] Anavex Corporate Presentation. Retrieved O首席技术官ber 23, 2019, from https://www.anavex.com/wp-content/uploads/2019/10/Anavex-Presentation-O首席技术官ber-2019.pdf
[6] 2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Retrieved July 10, 2019, from https://www.alzdiscovery.org/assets/content/static/clinical-trials-report-2018.pdf
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