“令人吃惊”（shocking），“惊人的逆转”（stunning reversal）…这些是美国传媒对渤健（Biogen）公司爆出重磅静态的描写！克日，渤健和卫材（Eisai）公司联合宣布，在与FDA与外部专家寻找以后，将希图在来岁递交医治阿尔茨海默病（AD）的在研新药aducanumab的生物制剂申请（BLA）。
在今年3月，两家公司曾经宣布，按照独立数据监视委员会的倡始，停止对aducanumab的3期病例实验。要是aducanumab最终获批，不光有望造福上千万阿尔茨海默病患者，还可能为曾经被“宣判死刑”的“淀粉样卵白假说”带来复活。
这条动静一出，立即引起了业界的宽泛热议。然而，关于这一意想不到的反转，人人心中有了很多不解？到底发生了甚么让渤健公司的aducanumab从“无效”变为了“有效”？这意味着治疗AD的药物无望问世了么？“淀粉样蛋白假说”妙手回春了么？今天药明康德内容团队将与读者分享对这一静态的深度解读。
Aducanumab从“无效”变为“有效”的光阴线
渤健公司的aducanumab是一种与β淀粉样蛋白（β-amyloid）结合的人类单克隆抗体。它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样卵白聚积结合，日后通过激活免疫细碎，将沉积卵白清理出大脑。
在2015年8月和9月，渤健带动了两项3期病例试验，离又名为ENGAGE和EMERGE。这些病例实行招募的是因为AD泛起轻微认知障碍的早期患者，通过PET扫描证实，这些患者的大脑中β淀粉样蛋白水准抬高。他们别离承受了三种差异剂量aducanumab的治疗（3 mg/公斤, 6 mg/kg, 10 mg/公斤）。
在试验历程中的一个重要变幻是在2017年3月，研究人员对执行流程进行了批改，对于随身带APOE4等位基因的AD患者，他们遭受的aducanumab剂量可以行进到10 mg/公斤，这是aducanumab的最高剂量。
▲ENGAGE与EMERGE两项3期履行的进展年华线（图片源头：参考材料[2]）
在2019年3月，自力数据看管委员会实现对试验中期数据的有用性解析（futility analysis）。这是一种对中期临床实行数据的提前阐发，用于武断在研疗法有不有可能达到预期的效果，它的感化在于抗御公司投入少量利润和年光去发展终极有用的病例履行。有效性剖析的终究告白，aducanumab到达预期成绩的可能性很小。因此，渤健和卫材宣布中断病例执行。
然而，在宣布中断临床试验后，渤健对包罗更多患者的数据集发展了分析，发明在名为EMERGE的病例履行中，剂量为10 mg/kg的aducanumab能够显著改善患者认知手段。同时在名为ENGAGE的病例试验中，继续承受剂量为10 mg/千克的aducanumab的部门患者的认知材干也获患了进步。这一创造让渤健和卫材选择从新创议对aducanumab的申请措施。在今年6月和10月与FDA实现拜访之后，渤健计划将在来岁递交BLA。
有效性赏析和渤健最新的数据剖析有何不合？
那末为什么自力数据监督委员会的无效性阐发和渤健的数据赏析会对aducanumab是否有效发生这么大的甄别？这源于两次分析针对的患者群有很大的差别。
渤健发表的实行数据标明，在名为EMERGE的病例履行中，遭受高剂量aducanumab医治的AD患者的认知技能花样评分（CDR-SB）与比较组相比低沉了23%，获得了统计显著改善。然而，蒙受低剂量aducanumab治疗的AD患者的CDR-SB评分虽然有所改进，然而不有抵达统计明明程度。
▲EMERGE病例执行主要终点数据（图片源头：参考资料[2]）
而在名为ENGAGE的临床实行中，aducanumab的治疗成就与EMERGE相比截然有异。无论是高剂量照样低剂量，aducanumab都不有对患者的认知本事评分作出统计显然改良，况且从数值上看，蒙受高剂量aducanumab医治的患者认知伎俩评分反而更差一点。尽管这两项执行设计上完全相同，患者的特征也很是类似，但是aducanumab的成效截然不合。
▲ENGAGE临床实验的首要和次要临床绝顶数据（图片根源：参考原料[2]）
独立数据看管委员会的有用性分析针对的患者人群包括EMERGE和ENGAGE两项临床履行中蒙受低剂量与高剂量aducanumab医治的全数患者。由于在接受治疗的全部患者中，只需在EMERGE实行中接受高剂量aducanumab的患者表现出明显的认知威力改进，在包括一切患者的有用性赏析中，这部分患者的表现就被显著冲淡了，导致无效性阐发给出了“有效”结果。
▲两项3期实行一致患者亚群的表现（图片根源：药明康德内容团队制图）
而渤健最新的数据分析将患者按照染指的病例实行与承受的aducanumab剂量分为差距的亚群，从而创造在EMERGE履行中遭受高剂量aducanumab的患者亚群中，aducanumab能够明显改良认知伎俩评分。
阿尔茨海默病患者的新盼愿？
渤健的最新数据解析正文，高剂量的aducanumab能够为3期临床履行中的特定患者亚群带来认知本领的统计显明改善。对付这些患者来讲，认知伎俩的改善不但表而今CDR-SB评分上的改变。应用别的评估认知才干的评分琐屑（漂亮MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI）对这些患者的评价也展现了患者认知才智的改良。
▲EMERGE临床实行次要绝顶数据（图片来源：参考材料[2]）
而且，PET扫描显示，高剂量的aducanumab能够加倍显明地飞扬这些患者大脑中的β淀粉样卵白水平。
▲PET扫描显示的大脑淀粉样蛋白水准（图片起原：参考资料[2]）
下一步，渤健妄想在2020岁首递交BLA，其中将包括来自1/1b期研究的数据以及来自3期病例实行的残缺数据。届时，FDA将对BLA进行评价。自2003年以来，AD范畴尚无涌现任何获批新药。FDA将需要权衡AD患者弁急的未竟需求，以及对这一疗法平安性与有效性的评估。FDA会对这一要求作出什么回复，让咱们刮目相待！
“淀粉样蛋白假说“手到病除了吗？
渤健aducanumab的最新反转无疑为与“淀粉样卵白假说“的炎热讨论又加了新柴。“淀粉样蛋白假说”可以说是AD研发范畴极为具有争议性的假说。它认为AD疾病的制造生是由于大脑中淀粉样卵白的蕴蓄而引起的。这一假说当前依旧是获得最多科学证据支持的AD病发理论。然而，多款靶向淀粉样卵白的在研疗法在3期病例试验中纷纭折戟沉沙，让人对淀粉样卵白假说的可托度发作了疑心。对临床执行的最新统计也剖明，治疗AD的疗法正在向不基于淀粉样蛋白与Tau蛋明的医治内容转移。
▲β淀粉样卵白假说图示（图片泉源：参照质料[4]）
Aducanumab的得胜或者会让人们打造生多么的疑难：为甚么aducanumab能够在3期临床履行中改良认知手法，而其他靶向淀粉样蛋亮的抗体或者BACE战胜剂却没有效果？Aducanumab的胜利是否象征着“淀粉样蛋白假说“即将复兴？
值得属意的是，固然多种在研疗法靶向淀粉样卵白，然则它们的作用方法却不尽相似。譬喻，BACE胁制剂的首要感召是克服淀粉样蛋白前体被BACE切割生成淀粉样卵白。关于已经生成的淀粉样蛋白沉积并无直接的浸染。而且，每每被疏忽的一点是，虽然BACE的名字是β-位淀粉样前体蛋白裂解酶（Beta-Site APP Cleaving Enzyme），然则它能够切割的卵白并不只是淀粉样卵白前体。BACE打败剂一样会影响BACE对其他重要蛋明的切割，因此具有和淀粉样卵白抗体纷歧样的平安性特征。
纵然是靶向淀粉样蛋亮的抗体，它们靶向的淀粉样卵白外形也不相同。有的抗体靶向可溶性淀粉样卵白单体，有的抗体靶向淀粉样蛋明的离散形状。这里，额定需要指出的是aducanumab的创造方式。它是最初由Neuri妹妹une公司依据反向转化医学技术手段平台缔造的抗体。研讨人员对比了来自无认知障碍的康健暮年人与认知消弱无比湍急的老年人的B细胞库，创造了这款单克隆抗体。可以说，它是颠末了“天然实行”考据而发明的淀粉样卵白抗体。它与其它针对淀粉样蛋白抗原，将小鼠抗体人源化生成的单克隆抗体的药物创造历程又有所差异。因为差距在研疗法之间具有的渺小差异，aducanumab的获胜不见得能够预示其他基于淀粉样蛋白疗法的胜利。
迩来在顶级科学期刊《细胞》上发表的一篇综述显露，虽然现有证据支持淀粉样卵白在AD病剃头生中起到必要的浸染，然而淀粉样蛋白激起AD起病的机理可能不有预先设想的那末直接，这仍旧是研讨职员们需要廓清的标题。证明淀粉样卵白和AD患者认知材干降落之间的因果性依旧将是“淀粉样蛋白假说“能否复兴的关头。
参考质料：
[1] BIOGEN PLANS REGULATORY FILING FOR ADUCANUMAB IN ALZHEIMER’S DISEASE BASED ON NEW ANALYSIS OF LARGER DATASET FROM PHASE 3 STUDIES. Retrieved O首席手艺官ber 22, 2019, from http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease
[2] Biogen Aducanumab Update. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65
[3] Long and Holtzman. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.001
[4] Reitz et al., (2012). Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review. International Journal of Alzheimer’s Disease. Doi: 10.1155/2012/369808
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