一项数据表明，在一切进入病例试验的抗癌药中，高达97%的药物终极可在病例试验里遭逢滑铁卢。剖析下去，其起因无外乎是很有问题的副感召，或是缺乏实践医治的效果。如果说有大都一些药物会碰到如许的问题，也许还能理解。但如此高的比例，则让人难以解释。
近来，来自无名的冷泉港试验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的一支团队找到了隐蔽的一个启事：良多抗癌药物，可能从源头就筹画错了……
这个创造最初源自一场不测。在挑选抗癌的靶点时，这支团队的科学家们发现了一个独特的征象。在得多先前揭晓的论文里，其余学者都以为一种叫做MELK的蛋白质关于癌细胞的成长有着不行或缺的感导。但颠末CRISPR基因编纂后，不足MELK的癌细胞看起来却活得好好的……
“让我们感到尤其齰舌的是，这些癌细胞居然不有死，”本研讨的通讯作者Jason Sheltzer教授说道：“它们看起来就宛如一点都不在乎MELK。”
这就很回味无穷了。要晓得，先前的科学家们已经开收回了一种叫做OTS167的药物，用来压迫MELK的听从。它已经进入了2期临床试验，在确凿的患者中检验治疗的效果了。如果纯粹敲除MELK都不会影响癌细胞的成长，仅仅降服MELK的听命，又能起到什么成果呢？
别说，还真有成果！在细胞实行中，增加上OTS167，果然能杀死癌细胞。更幽默的是，在敲除了MELK的癌细胞里，OTS167异样拥有强力的抗癌成果。
基于这个发明，钻研人员们做出了推论：首先，OTS167的确能战胜MELK蛋白。其次，MELK卵白与癌细胞的生长没有相关，缺了它，癌细胞照样活得好好好。因此，OTS167未必是通过此外未知的渠道，起到了抗癌的功效。
那么像OTS167如许的歪打正着，事实是一个罕有的特例，照旧一个更加普遍的情景？为了回应这个标题，研讨人员们又对一些作用机制不甚分明的药物进行了研究。惹人深思的是，他们又找到了10个雷同的例子。
▲本研究又找到了10个相反的例子（图片来历：参照质料[1]）
“按设想，这些药物应该能克制癌细胞里某些特定卵白的感导。但现实上，大一小部分药物都不有按报道的方式起浸染。” Sheltzer传授点评道。
要知道，有180多篇论文表明这些药物应该是无效的。而且，曾经有29项临床试验正在评估这些药物的有效性，遭受治疗的患者跨越了1000名。当今，这项钻研敷陈我们，这些药物就算有效，它起感召的方式也与我们想得纷歧样。
科学家们指出，究其缘由 ，是初期挑拣历程中的“中靶效应”。过去，人们每每应用RNAi妙技来评估某个特定靶点的紧要性。但RNAi技术手段具备荫蔽的中靶效应，时时会压制其它蛋白质的疏解。也即是说，当我们觉得某个蛋白起到了杀死癌细胞的作历时，真正起劝化的可能是其他蛋白。
举例来说，科学家们发明了一种叫做OTS964的PBK卵白克服剂，但后者其实对癌细胞的成长其实不紧要。后续的筛选创造，OTS964仍是一个强力的CDK11抑制剂，这就一会儿说通了：CDK11是一类与基因转录和染色体笼络等进程有关的蛋白，先前还没有任何能够靶向它的药物。能够找到它的克制剂，真可以说是误打误撞！
▲钻研人员们用计议“耐药渐变”的奥妙办法，来讨论OTS964的真正劝化靶点（图片本源：参照质料[1]）
也许有人会说，不论黑猫白猫，能够捉住老鼠的等于好猫。只有能杀死癌细胞，管它是否是误打误撞呢。对于这种见地，本研究的作者们展示不以为然——咱们理当做的，是进步药物成功的机率。找到真正影响癌细胞生长的靶点，能耐真正发扬精准医疗的潜力。
“许多癌症患者用过的药物，最终都悲剧性地无法一把手到这些患者，” Sheltzer教授总结说道：“假如（本钻研中的）这些证据能够在临床试验前就失掉老例化的收集，我们便可能更好地分拨患者，让他们取得最有可能造福他们的疗法。”
参考材料：
[1] Ann Lin et al., (2019), Off-target toxicity is a co妹妹on mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8412
[2] Many cancer drugs don't hit their intended targets: study, Retrieved September 11, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/many-cancer-drugs-targets-are-misidentified-study-finds
[3] Cancer drugs don't always work as intended, researchers warn, Retrieved September 11, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/many-cancer-drugs-may-not-work-as-thought-cshl-scientists-warn-300913114.html
