科学家们早就知道，数十种遗传性疾病（也称为毒性卵白病），是由细胞中特定舛讹折叠蛋明的堆积引起的。但是，担任这类堆积的分子机制依然是个谜，这就阻止了拓荒相应疗法的努力。
现今，在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、哈佛医学院和布莱根主妇医院的研讨职员缔造一些毒性蛋白病（toxic proteinopathy）可能入手下手自一个畴昔未被认识到的原由：细胞运输Internet（称为排泄途径）中单个特定法式发生梗塞，此中这类细胞分泌路子要末将卵白递送至细胞外观，要么将卵白递送至细胞中的蛋白处理琐细之一。相干研究终究揭晓在2019年7月25日的Cell期刊上，论文问题为“Small Molecule Targets TMED9 and Promotes Lysosomal Degradation to Reverse Proteinopathy”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.002。
这一发现来自对一种喻为MUC1肾病（MUC1 kidney disease, MKD）的罕有疾病的钻研，在这类疾病中，这些研究职员发现它入手下手自肾细胞中MUC1卵白的过失折叠版本的无害沉积。别的，他们发现肾细胞未能移除这种不合错误折叠蛋白可追溯到这类细胞渗出阶梯中的一个特定份子法度，何况显而易见的是，一种喻为BRD4780的化合物能够铲除这类拥塞。这种化合物在人肾细胞、肾脏类器官（患者细胞经改造后在培养皿中发生的微型肾脏）与MKD植物模型中起感导。BRD4780可能是开发治疗MKD与其他毒性蛋白病的新药物的出发点。不过就目前而言，人们尚不有针对这些毒性蛋白病的医治办法。
论文通信作者、哈佛医学院副传授、布罗德研究所肾病计划主任、布莱根妇女病院肾脏专家Anna Greka说道，“我想到的是在研讨MKD致病机制的过程中，咱们创造了关于细胞如那边置惩罚差错折叠蛋明的迷人的复生物学本性，这些关头的新见地可能有助于我们方案几种破不佳性疾病。咱们的研究团队正在全天候任务，旨在将这些发明转化为我们能够尽快为患者带来的新疗法。”
运输阻碍
MKD是一种稀有的遗传性疾病，可导致肾屈从衰竭。 2013年，由布罗德钻研所主席兼开创人Eric Lander、布罗德钻研所成员Mark Daly导游的一个研讨团队追踪了MKD---之前喻为髓质囊性肾病（medullary cystic kidney disease, MCKD）---的遗传泉源：基因MUC1上添加了单个碱基。
这类基因突变导致一种截短的差迟折叠卵白（称为MUC1-fs）的产生，这类卵白便在患者的肾细胞中荟萃。跟着MUC1-fs的沉积，肾细胞出生，终极招致肾听从阻滞。
为了找到可能有助于从细胞中肃除MUC1-fs的药物样化合物（drug-like compound），论文第一作者、布罗德钻研所肾病计划博士后研讨员Moran Dvela-Levitt、Greka与他们的共事们追求了布罗德研究所药物再利用中心---一个由3700多种处于不同药物启示阶段的化合物形成的数据库，由布罗德研讨所疗法启迪焦点加以护卫----的布施。通过搜寻这个化合物数据库，他们发明了BRD4780，即一种从未进入病例试验且因经证实不克不及得胜作为一种降血压药物而被屏弃的化合物。Greka、Dvela-Levitt和他们的共事们缔造BRD4780拔除了MUC1-fs，让畸形的MUC1保持顽固，并阻止发生MKD渐变的肾细胞死亡。
当这些研究人员仔细展开钻研时，他们震惊地创造BRD4780并不与MUC1-fs结合。更确切地说，它结合到TMED9上，个中TMED9是一种所谓的“货物受体”，沿着细胞排泄路径随身带卵白货物。
针对人肾细胞、MKD小鼠模型与患者衍素性肾脏类器官的履行表示TMED9拿获MUC1-fs。这使得这类差错折叠的卵白不会到达溶酶体（一种细胞器，它的作用就是根除不想要的卵白），从而招致肾细胞中的MUC1-fs举高到杀戮程度。
这些钻研职员指出，当BRD4780与TMED9结适时，TMED9再也不捕获MUC1-fs，这就使得细胞降解这类差迟折叠卵白。把持CRISPR敲除编码TMED9的基因也具有沟通的成效。
Greka说道，“这是一种全新的生物学。我们其实不晓得像TMED9何等的货品受体能够阻断并终极搅扰错误折叠蛋明的粉碎。问题酿成为了，在其他条件下起劝化的相同生物学机制可否是由谬误折叠蛋亮的聚积惹起的？”
并不局限于肾脏
50多种疾病被以为是毒性蛋白病，包罗色素性视网膜炎（RP，一种视网膜发生退化的遗传性失明）与UMOD关连肾病（UKD，另一种罕有的遗传性肾病）。Greka和她的共事们测度，细胞渗出途径存在的类似问题可能是这些疾病中至多一些的起因。
在体外履行中，这些钻研人员缔造BRD4780能够高涨RP细胞和UKD细胞中的不对折叠蛋白程度，并增加这些细胞的存活率。Greka与她的同事们估计，类似于BRD4780的药物可能会逆转大概20种疾病，在这些疾病中，舛错折叠蛋白在细胞排泄门路中较早地受到壅塞。
Greka说道，“这些疾病中的很多可能与同一机制有关。我们的下一步是粗浅体味货品受体，以及为何它们禁止舛错折叠蛋白承受解除，并确切地弄清楚若何开拓反抗它们的药物。”
参照资料：1.Moran Dvela-Levitt et al.Small molecule targets TMED9 and promotes lysosomal degradation to reverse proteinopathy. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.002.2.Molecular traffic jam may underlie rare kidney disease, other protein misfolding disordershttps://medicalxpress.com/news/2019-07-molecular-traffic-underlie-rare-kidney.html
原标题：Cell：重猛进展！靶向TMED9卵白有往治疗多种毒性蛋白病
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