原创：强森
“专利，是给后天之火加上资源之油”，林肯的这句名言，在药学领域印证了一个又一个十亿乃至百亿美元分子的生长；也有经济学家称“若是没有专利保护，60%的新药不会被发明进去”。由此可见，通过常识的公然以互换关爱，对于新药的发展是如许的须要。制药史上首个百亿美元种类，立普妥，即享受到了专利制度的红利，但美中不够的是，在以悍然换取回护方面，做的如同有些不尽人意，这也是后来期专利关涉赓续的起因之一。
1、立普妥（阿托伐他汀）引见
图1：辉瑞公司出产品~立普妥
劈头由Warner-Lambert公司研制得胜，为HMG-CoA还原酶抑制剂，于1997年在美国上市，用于治疗高胆固醇血症和冠芥蒂；2000年，辉瑞公司（现在已有少许对于阿托伐他汀的专利）以824亿美元并购Warner-Lambert公司；2004年，阿托伐他汀成为历史上第一个销售额过百亿美元的药物（峰值近于130亿美元）；专利期贩卖额累计逾越1300亿美元。
图2：立普妥举世发卖环境
2、外围专利漫衍
化合物专利，专利号为US4681893，要求岁月1986年5月30日，授权年华1987年7月21日，自药品上市后，专利最长拖延时间至2010年3月24日。
晶型专利，专利号为US5969156，劈头提交岁月为1995年7月17日（即优先权日），是一个“恒久专利要求”，1996年7月8日提交了正式专利要求，专利刻日从正式专利申请日起20年至2016年7月8日；此外加上儿科珍爱期6个月，专利关爱期的着末时间为2017年1月8日。
2002年7月10日，阿托伐他汀相关的晶型专利在我国受权(要求号：96195564.3，申请日：1996年7月8日)。后经历无效，一审、二审、直至最高院，最终被揭橥所有有效。
PS：本案专利的欧洲同族专利EP848705B被Teva和LEK两个公司提出异议，终极于2009年2月25日由于公开不充实被撤销了专利权。本案专利的日本本家专利JP3296564B2也在2012年2月15日被宣告有效（2010-800235号）。在美邦外乡，其美国同族专利US5969156A从1999年授权后纷争不息，直到2012年2月6日还有无关该专利的告状。
图3：立普妥主要晶型专利
3、外洋案件有效历程
2007年头专利权人（辉瑞）向北京市一中院提起民事诉讼，控告北京嘉林药业股份有限公司（以下称“嘉林公司”）生打造与上市贩卖的仿造药“阿乐”加害了该专利权（原研药为辉瑞公司的“立普妥”），后原告因证据不足而不得不撤回告状。
2007年6月至2008年5月，嘉林公司以及张楚（公益诉讼）前后三次就该阿托伐他汀钙I型晶体专利权向国度知识出产权局专利复审委员会提出有效宣告苦求。
复审委组成了扩大的5人合议组审理此案，两次休庭口头审理此案，并于2009年中旬作出第13582号审查决意，认定本专利说明书不有对专利顾惜的水合物晶体发明做出明晰、残缺的说明，因而宣告其全数无效。
专利权人不平第13582号审查决议，向北京一中院提起行政诉讼，嘉林公司作为第三人到场该诉讼。一审法院经休庭审理，于2010年5月14日作出（2009）一中知行初字第2710号行政裁决书，裁决维持了第13582号审查决意。
专利权人不屈一中知行初字第2710号行政裁决，向北京高院提起上诉，嘉林公司作为第三人参加该上诉程序。在二审法院闭庭审理时，专利权人补充提交了一份履行报告，意在表述，遵循仿单中的一样平常公然和施行例的具体公然内容，能够制备获得权力要求3限定的、含3摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。二审法院审理后，于2012年5月15日做出高行终字第1489号行政裁决书，讯断撤销一审讯决、消除第13582号审查抉择、裁决复审委就第ZL96195564.3号发明专利从头做出有效宣告恳请审查决意。
复审委和嘉林公司都不平高行终字第1489号二审裁决，划分向最高公共法院提起再审申请；为了测验执行呈文的履行办法和实验论断是否切确，嘉林公司还拜托北京国威知识制作权司法剖断中心出具了一份司法剖断定见书并提交到最高法院。
最高法院经过听证，于2013岁暮做出（2013）知行字第16号行政裁定书，裁定本案进入正式提审程序。最高法院于2015年4月16日作出了（2014）行提字第8号行政讯断，此案终极被一切有效。
图4：最高法行政裁决书
4、案件争议焦点
本案焦点在于注明书中是否充裕悍然了本专利珍惜的含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，首要争议点有以下：
1）含有不合摩尔水的同一化合物的水合物，其XPRD和13CNMR是否近似？
2）根据注明书公开的内容是否能够确认该I型结晶阿托伐他汀水合物含有1～8摩尔水？
3）根据阐明书悍然的内容才能域技能职员可否制备失去所述含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物？
5、苦求人见识
手法域公知，晶体的结晶水会在晶胞中站位，获得差别的晶胞机关，从而注定得到不合的XPRD图谱和固态13CNMR。同时，权利要求1的妙技方案在阐明书中未获取短缺公然；基于类似来由，注明书中也未富余公然权利要求2的技术方案。
权力要求眷注含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，其中包括8种I型结晶，但注明书不有考据这8种I型结晶水合物具有相同的XPRD与13CNMR，且不管基于仿单的一样平常性公然还是基于实施例的公然，能力域技术手段职员都难以制备得到含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。
注明书仅断言I型结晶阿托伐他汀水合物能榨取无定型的技艺缺点，但未通过定性或定量实验数据加以证明，何况，所述时弊的一部分在本发明中也异样具有。另，I型结晶是有可能飞腾生物利费用的。
6、权力人见解
求告人以为晶体与差别结晶水的结晶水合物确定具有一致的XPRD的主张不能创设，有证据证实溶剂化与非溶剂化以及含水量分歧的晶体可以具有几乎相反的XPRD。
伎俩域技能人员基于仿单的内容可以晓得，本专利的X射线衍射图对应的是I型晶体，其含水量可以在一定规模内变幻，权力要求1要求珍爱的是含有1~8摩尔水的I型晶体。
乞请人没有证实水含量不合的晶体其13CNMR肯定差别，身手域妙技人员根据注明书的内容能够施行权利要求2的技术方案，是以，权利要求2公开匮乏。
阐明书悍然了本专利含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的构造及其综合数据，公开了其制备法子、制备实施例及其有益造诣。有反证疏解，水合物晶体中的水可以以结晶水的内容具备，也能够不以结晶水的形式具备，有专家证言证明本专利属于后者。
7、无效宣告决意要点
固然有证据标明对于个别化合物来说，溶剂化与非溶剂化的结晶会具有几近完全相反的XPRD，但威力域中，大多物质的水合物中的水都会在晶胞中占位而发作差别的XPRD。就某种特定水合物晶体而言，其水合物中的水毕竟会不会占位，水的具备或是含水量的若干是否会影响其XPRD，在才略域中并无匹敌的教训。另，本专利未提供相应证据。
权利要求1～3顾惜的结晶产品是通过其构成(阿托伐他汀，水含量)和宏观布局(XPRD或13CNMR)一路定义的，水含量是其制造品构成中必弗成少的一部份，然则，阐明书中仅宣称其水含量为1～8摩尔，优选3摩尔，但不有提供任何定性或定量的数据证明其取得的I型结晶阿托伐他汀水合物中确实包括1～8摩尔(优选3摩尔)水，纵然是最具体的实施例1也没有对其制造品中的水含量进行测定；何况，从其制备办法的措施、以及用于表征制造品晶型的XPRD与13CNMR数据及谱图中也没法确切地推知其制造品中确定含有水，更无奈推知其中的水含量为1～8摩尔(或3摩尔水)。因此，材干域技能人员根据注明书悍然的内容没法确认权力要求中珍爱的出产品。
本案中，制备施行例所记录的制备I型结晶的方式中使用了I型结晶的晶种，该晶种既是制备方式的原料物资之一又是指标打造物，这样的制备方法对于所属手艺领域的武艺人员而言无疑是死轮回，无法获得作为资料的I型结晶也不能获取作为目的产物的I型结晶，该制备实施例本人性子上并未公开若何制得I型结晶。
在这该一般性的制备门径中，某些具体的工艺前提，譬如包括结晶利用中最为需求的条件之一~降温速度，都未提及，需要试探选择，其间是否需要缔造性休息抑或需要太甚休息不得而知，所属技术领域的技术人员是否制备取得目的出产物是个疑问。事实上，I型结晶确实难以制备获得，根据专利权人所提交的证据，在已有I型结晶作为晶种的情况下，一再施行例1的办法，实施例1记实了加热最多10分钟，而专利权人几回再三时实践加热10小时以上。根据已有晶种的制备施行例尚且如斯难以制备该结晶，况乎不有晶种短少详细唱功前提的泛泛制备方式。
8、最高院认定
手艺方案的再现与是否用意了妙技问题、孕育发生了妙技造诣的评估之间，具备着前后顺序上的逻辑关连，应首先确认身手域妙技职员根据注明书悍然的内容是否能够完成该技能方案，接下来再确认是否筹画了武艺标题、发生了技艺功效，在舛误手艺方案本身是否可以完成作出确认的前提下，其与现有妙技对照是否能够希图相应的技术题目，并实现有益的武艺成果均无从谈起。本案中，二审法院理论并没有思虑本专利权力要求制约的技术方案的可实现性，而是首先思量发明要希图的技术手段问题，进而思虑与要设计的技术标题问题相关的化学物理违拗参数，该审理思路不当，本院予以纠正。
沃尼尔?朗伯公司主意本专利苦求关心的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中水的性质为通道水，在特定的1-8摩尔领域内更动，不会对XPRD出产生影响。对此，本院以为，现有证据抒发技巧域对于某种精神的水合物中的水后果会不会占位，水的存在或含水量的多寡是否会影响到其XPRD并不具备统一的经验，沃尼尔?朗伯公司应答其上述主意供给证据予以证明。本专利阐明书中仅是宣称本专利中无水模式和水合形式是等价的，但Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水终归属于“水不占位，不影响晶体的XPRD”的精力，照样属于“水会占位，会影响晶体的XPRD”的精神，沃尼尔?朗伯公司并不有证据证实。退一步而言，即使如沃尼尔?朗伯公司主意的通道水在水合物中不占位，不影响晶体的XPRD，沃尼尔?朗伯公司也不有证据证明本专利权力要求所限定的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水属于通道水。
沃尼尔?朗伯公司招供本专利说明书中未测定获取的Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有几多水，也认可通过本专利阐明书悍然的图谱自身不能确定对应的化合物中水的含量，在说明书唯一传播鼓吹性论断的情况下，手段域武艺人员无奈确认本专利哀求珍惜的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物确实含有1到8摩尔水，优选3摩尔水。其次，根据上述嘉林公司提交的证据4与6中对结晶水和水合物的定义，本专利恳求珍爱的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中所含水的性质应为结晶水，不是吸附水。但结晶水中还包括了通道水与进入晶格的占位水等，这些一致具备形式的水与晶体会萃的慎密水平是分歧的，直接决议着这些水分子在晶体中存在的稳定性。根据本院查白的本专利阐明书的相关纪录，满足峻厉药物要求和规格、具有更好的存储倔犟性一样属于本发明必需要希图的武艺问题，而水合物中含水量和水的存在模式直接影响到上述技术手段标题问题的妄想。目前不有证据证明本专利苦求关怀的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中水的具体存在模式，身手域武艺人员根据本专利说明书的内容无奈确认本专利恳请珍惜的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物是否可以意图上述技艺题目。综上，水含量实际上认对于确认本专利制作品而言是必不行少的，与本发明要贪图的技能标题问题也密切相关，由于本专利注明书并未对此进行明晰和完整的说明，故不相符专利法第二十六条第三款的划定。
沃尼尔?朗伯公司在二审中提交天津大学实验呈报与在再审中提交证据7、8均用于证明技能花样域武艺人员根据本专利阐明书悍然的内容能够制备取得本专利恳求爱惜的打造品。但如上所述，本专利阐明书不有对Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水进行清楚、完整的阐明，注明书从基础底细上曾经不适宜专利法第二十六条第三款的划定，即使沃尼尔?朗伯公司提交的上述试验性证据中最终获取的出产品经丈量确实为I型结晶阿托伐他汀三水合物，也不能篡改本专利不适宜专利法第二十六条第三款的划定规矩的客观事实。
综上，本专利阐明书不吻合专利法第二十六条第三款的划定规矩，二审判决解除专利复审委员会第13582号抉择，适用法律错误，依法应予打消。依据《中华民众共与国行政诉讼法》第五十四条第(一)项、第六十一条第(二)项与《最高群众法院关于执行＜中华干部共和国行政诉讼法＞若干问题的解释》第七十六条第一款、第七十八条之划定规矩，判决以下:一、消弭中华群众共与国北京市初级公共法院(2010)高行终字第1489号行政裁决。二、坚持中华群众共与国北京市第一中级公共法院(2009)一中知行初字第2710号行政判决。本案一审案件受理费和二审案件受理费各100元，均由沃尼尔?朗伯有限责任公司负担。本判决为终审讯决。
附表1：涉案专利权力要求
参照文献：
1. Cortellis
2.国家常识打造权局官网
3.专利复审委员会官网
4.专利ZL96195564.3
5.最高法（2014）行提字第8号行政讯断
6.《药物晶型专利顾惜》
7.从阿托伐他汀和来那度胺专利诉讼案件获得的开荒~药物专利中存在的妙技要点隐藏。
8.降脂药阿托伐他汀的美国专利珍惜策略。
9.阿托伐他汀无效宣告央求案评析。
