胰岛素抵拒和脂肪肝是糖尿病和心脏病的主要伤害因素。在一项新的钻研中，来自美国、巴西、澳大利亚与文莱的研究人员创造一种小的化学变卦---旋转两个氢原子的身分---使得健康的小鼠与具有胰岛素抵拒性与脂肪肝的小鼠之间具备差别。进行这种篡改可以制止摄取高脂肪饮食的小鼠出现这些症状，何况逆转瘦削小鼠中的前驱糖尿病（prediabetes）。干系研讨事实于2019年7月4日在线宣布在Science期刊上，论文标题为“Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis”。
图片来自Trevor Tippetts。
这些研究人员经由过程让一种称为二氢神经酰胺去饱与酶1（dihydroceramide desaturase 1, DES1）的酶失活来改变代谢疾病的轨迹。如许做可阻止这种酶从称为神经酰胺的脂肪脂质中移除两个氢原子，于是具有飞腾体内神经酰胺总量的感化。DES1的感化是一般将一个保守的双键插入到神经酰胺与其他主要鞘脂类的主链中。
这一缔造突出了神经酰胺在代谢康健中的浸染，并指出DES1是一种“可被药物靶向的”靶标，兴许能够用于开拓医治前驱糖尿病、糖尿病和心脏病等代谢错乱的新办法。
论文通信作者、美国犹他大学养分学与阐发生理学主任Scott Summers博士说道，“我们判定出一种非常有效的潜在治疗战略，并且夸诞了芜杂的生物系统如何遭到化学上细小变幻的深入影响。”
Su妹妹ers说道，“我们的研讨表达，神经酰胺在代谢安康方面具有需求感化。我们认为神经酰胺是下一个胆固醇。”
这并非Su妹妹ers团队第一次创造消沉神经酰胺可以逆转糖尿病和代谢疾病的迹象。然而，先前试验中使用的技能引起严重的副浸染，这就表述它不适当于医治应用。
这一次，他们开拓了一把柔美的手术刀，而不是用大锤来妄想这个问题。他们想晓得在准确的岁月与所在进行最小的篡改可否大概会发作更好的毕竟。
为了飞腾神经酰胺的水平，这些研究职员以两种方式制止了神经酰胺合成的末了一步。 Summers团队对小鼠进行基因改造，使得编码DES1的基因可以在成年时期封锁，并且让这个基因在浑身构造、肝细胞或脂肪细胞中失活。Kelley团队将短发夹RNA（shRNA）注入成体肝脏中，从而通过销毁RNA前体决意性地飞腾DES1的发生。
这些研究人员首先让成年小鼠摄入高脂肪饮食（相通于饼干面团，含有大批的糖，脂肪含量是啮齿植物畸形饮食中的6倍）来测试这种新办法。这些小鼠在三个月内体重增进了两倍。伴同肥胖而来的是它们的代谢安康接受压力。它们呈现了胰岛素抵制和肝脏中脂肪聚积，这二者都是代谢疾病的迹象。
在使用任一种技艺飞腾神经酰胺后数周内，明显更改发生了。小鼠如故肥胖，然而它们的代谢安康取得改善。脂肪从肝脏中根除，而且这些小鼠对胰岛素和葡萄糖都作出反响，就像康健的苗条小鼠同样。与以前的过问相反的是，在这项为期两个月的研究时代，这些小鼠都坚持健康。今朝，这些研究人员正在钻研对健康的且自影响。
Su妹妹ers 说道，“它们的体重没有改变，然则它们措置营养物的方式实在发生更改。这些小鼠很胖，但它们很高兴与很康健。”
在另外一项试验中，在让这些小鼠摄取高脂肪饮食此前消沉神经酰胺程度可制止体重增进和胰岛素抵制。
Su妹妹ers说，虽然飞腾神经酰胺对人类的影响如故未知，但有证据告白神经酰胺与代谢疾病有关。他指出，诊所也曾睁开了神经酰胺筛查试验，以权衡个人患心脏病的风险。
Summers和Kelley正在开荒压抑DES1的药物，目的是启迪新的疗法。Kelley说道，“这个项目供应了少量的考证终于来表述这是一个严谨而又高效的干与点。”
当功德故坏时
假设神经酰胺导致健康情况欠佳，那末我们为何从一最先就使用它们？Su妹妹ers团队颠末测量这类脂质如何影响代谢来规画这个问题。他们发明神经酰胺激活了不少推进脂肪在细胞中贮存的机制。它们还会削弱细胞使用葡萄糖作为燃料的技巧。
闪现这些影响的证据囊括分子门路Akt/PKB的激活，其中该份子阶梯战胜细胞合成糖并从血液中摄取它们的技巧。与此同时，神经酰胺部份上经由过程让肝脏中的细胞增长脂肪酸贮存和让脂肪结构减少脂肪熄灭，来减缓脂肪酸周转。
Su妹妹ers说，在短期内细胞在使用燃料方式上的转变是一个上风。这是因为神经酰胺在硬化细胞膜方面弘扬着感化。其余，推进脂肪储存增长了神经酰胺的产生。这些数据标明神经酰胺的一个利益是它们可以关切细胞。当食物紧缺且细胞储存大批脂肪时，神经酰胺程度的增长会增强细胞的外膜，防范破碎。
论文共同第一作者、Summers履行室钻研生Trevor Tippetts解释道，“施展这种感导通常是坏事，但也多是坏事。”此外，犹他大学研究助理传授Bhagirath Chaurasia博士、美国默克公司的Rafael Mayoral Mo?ibas博士与Jinqi Liu博士也是这篇论文的共同第一作者。
Tippetts解释道，问题泛起在历久过量的时辰，好比在瘦削期间，神经酰胺持续坚持较高的水平。Su妹妹ers团队测度代谢稳态的继续受损会招致胰岛素抵制和脂肪肝疾病。
这些毕竟默示了神经酰胺的正常感化。Chaurasia说道，“我们以为神经酰胺已进化为一种养分传感器。”他说，当进入细胞中的脂肪数量逾越它的能量需求与贮存身手时，神经酰胺可作为一种信号，一把手身体加以应对。
这些缔造使得人们深入体味身体中的细胞若何评价营养情况并响应地进行调解。Chaurasia说道，“对我来说，这是非常令人亢奋的毕竟。”
参照质料：Bhagirath Chaurasia et al. Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav3722.
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