日前，在瑞士举办的第15届恶性淋巴瘤国外聚会会议（ICML）上，致力开发蛋白降解疗法的生物武艺公司Kymera Therapeutics宣布，其“first-in-class“在研口服白细胞介素-1受体相干激酶4（IRAK4）卵白降解剂KYM-001，在医治随身带MYD88基因突变的B细胞淋巴瘤时，将IRAK4水平飞腾75%，而且在小鼠模子中招致肿瘤阑珊。
人体内的“泛素/E3泛素邻接酶”零碎是坚持蛋白天生与降解失调的天然体系，卖命带动对疗养死守无比、折叠或合成错误蛋明的粉碎。一样平常小份子压榨剂想要宏扬感化，需求阻断催化位点大要与能够影响卵白听命的“口袋”相结合。与之分歧的是，靶向卵白降解剂理论上可以与蛋白上的任何角落结合来驱动对蛋亮的降解。
靶向卵白降解剂的设计理念是，通过一种存在两个活性端的小分子，一端与靶点卵白相结合，另外一端与E3泛素连贯酶相结合。借此让靶点蛋白得以泛素化，随后即被运送到细胞的“渣滓处置站”——蛋白酶体（proteasome）中降解。
▲Kymera的卵白降解剂任务原理默示图（图片本源：Kymera官网）
靶向卵白降解剂具有几个荫蔽上风：
· 最大的实践优势是它们能够让原先无奈成药的靶标可以被药物靶向，而这可能管理各种癌症细胞中80%的无成药性靶点（undruggable targets）。
· 降解剂化合物一般可溶性优越，能够渗入进入细胞，可以口服，而且能够抵挡代谢过程的降解，甚至有些可以跨越血脑樊篱，治疗中枢神经细碎的疾病。
· 蛋白靶向降解剂在蛋白被降解后，可以被释放进去，继续靶向其它卵白，从而敏捷飞扬靶向蛋亮的程度。云云有潜力将药效学和药代动力学疏散开，这意味着短暂的降解剂浸染可能导致对信号通路的持久影响。
MYD88渐变在B细胞淋巴瘤的几个亚型中比照思空见贯，比如占生动的B细胞样洋溢性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）病例的30-40％。MYD88渐变可导致IRAK4激酶的活化。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，IRAK4在天才免疫琐屑中有枢纽性劝化，何况与多种癌症干系。IRAK4的非激酶感化是作为骨架蛋白，帮助创建后天免疫细碎中的卵白复合体。以是靶向IRAK4的蛋白降解剂，可能到达彻底稀罕而且优于IRAK4榨取剂的疗效。
本次聚会会议上宣告的终归显示，在MYD88渐变体，或MYD88人工型ABC-DLBCL细胞系中，IRAK4降解剂KYM-001能够以委托E3毗邻酶的方法，对IRAK4发展有效降解。在随身带MYD88/CD79突变的ABC-DLBCL异种移植小鼠肿瘤模型中，KYM-001能让肿瘤减退，并高涨IRAK4水平高达75%。此外，KYM-001与ibrutinib形成的联合疗法能推动肿瘤细胞的凋亡。
▲Kymera的打造品研发管线（图片来源：Kymera官网）
Kymera首席医学官Jared Gollob显示：“这些数据显示IRAK4的口服蛋白降解剂，既可作为单药疗法，也可与其它靶向疗法互补，医治携带MYD88基因渐变的B细胞淋巴瘤。这些数据给以了Kymera极大的抨击，暴烈支持咱们对KYM-001发展深化的临床研究。”
参考原料：
[1] Kymera Therapeutics to Present New Preclinical Data for its First-In-Class Oral IRAK4 Degrader in MYD88-Mutant B Cell Lymphoma at the 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.kymeratx.com/press_releases/kymera-therapeutics-to-present-new-preclinical-data-for-its-first-in-class-oral-irak4-degrader-in-myd88-mutant-b-cell-lymphoma-at-the-15th-international-conference-on-malignant-lymphoma/
[2] Kymera rolls out new animal data on its lead protein-degradation drug to treat lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/kymera-rolls-out-new-animal-data-its-lead-protein-degradation-drug-to-treat-lymphoma
[3] 蛋白降解疗法即将进入临床，它的后劲与规模你未必要晓得. Retrieved June 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/s6ty0z0tWYc8XnqGofIKTQ
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