日前，在瑞士举行的第15届恶性淋巴瘤国内聚会会议（ICML）上，致力垦荒蛋白降解疗法的生物武艺公司Kymera Therapeutics宣布，其“first-in-class“在研口服白细胞介素-1受体关系激酶4（IRAK4）蛋白降解剂KYM-001，在医治随身带MYD88基因突变的B细胞淋巴瘤时，将IRAK4水平降低75%，并且在小鼠模子中招致肿瘤消弱。
人体内的“泛素/E3泛素连接酶”系统是坚持蛋白生成和降解平衡的天然琐屑，经受动员对换治效用异常、折叠或合成过失蛋亮的销毁。一般小分子榨取剂想要发挥浸染，紧要阻断催化位点可以与能够影响卵白服从的“口袋”相结合。与之一致的是，靶向蛋白降解剂理论上可以与蛋白上的任何角落结合来驱动对蛋亮的降解。
靶向蛋白降解剂的设计理念是，经由一种具备两个活性真个小分子，一端与靶点蛋白相结合，另一端与E3泛素连接酶相结合。借此让靶点蛋白得以泛素化，随后即被运送到细胞的“渣滓处置站”——蛋白酶体（proteasome）中降解。
▲Kymera的蛋白降解剂工作道理提示图（图片源头：Kymera官网）
靶向卵白降解剂具备几个隐蔽上风：
· 最大的理论上风是它们能够让副本无法成药的靶标可以被药物靶向，而这可能解决各种癌症细胞中80%的无成药性靶点（undruggable targets）。
· 降解剂化合物通常可溶性优良，能够浸透进入细胞，可以口服，并且能够抵当代谢历程的降解，乃至有些可以逾越血脑屏障，医治中枢神经琐屑的疾病。
· 卵白靶向降解剂在卵白被降解后，可以被开释出来，持续靶向其它卵白，从而很快消沉靶向卵白的水准。如此有后劲将药效学和药代能源学连络开，这意味着短暂的降解剂感导可能招致对旌旗灯号通路的经久影响。
MYD88渐变在B细胞淋巴瘤的几个亚型中对照常见，例如占活跃的B细胞样充溢性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）病例的30-40％。MYD88突变可导致IRAK4激酶的活化。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，IRAK4在后天免疫零碎中有环节性劝化，并且与多种癌症干系。IRAK4的非激酶感召是作为骨架卵白，辅佐竖立先天免疫琐细中的蛋白复合体。所以靶向IRAK4的蛋白降解剂，可能抵达纯粹奇异而且优于IRAK4降服剂的疗效。
本次会议上发布的终归显示，在MYD88渐变体，或MYD88野生型ABC-DLBCL细胞系中，IRAK4降解剂KYM-001能够以依赖E3邻接酶的方式，对IRAK4发展有用降解。在携带MYD88/CD79渐变的ABC-DLBCL异种移植小鼠肿瘤模型中，KYM-001能让肿瘤减退，并高涨IRAK4水平高达75%。此外，KYM-001与ibrutinib形成的联合疗法能推动肿瘤细胞的凋亡。
▲Kymera的出产品研发管线（图片泉源：Kymera官网）
Kymera首席医学官Jared Gollob体现：“这些数据显示IRAK4的口服卵白降解剂，既可作为单药疗法，也可与其它靶向疗法互补，治疗随身带MYD88基因渐变的B细胞淋巴瘤。这些数据给予了Kymera极大的鞭笞，暴烈赞成我们对KYM-001进行深切的病例研究。”
参照资料：
[1] Kymera Therapeutics to Present New Preclinical Data for its First-In-Class Oral IRAK4 Degrader in MYD88-Mutant B Cell Lymphoma at the 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.kymeratx.com/press_releases/kymera-therapeutics-to-present-new-preclinical-data-for-its-first-in-class-oral-irak4-degrader-in-myd88-mutant-b-cell-lymphoma-at-the-15th-international-conference-on-malignant-lymphoma/
[2] Kymera rolls out new animal data on its lead protein-degradation drug to treat lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/kymera-rolls-out-new-animal-data-its-lead-protein-degradation-drug-to-treat-lymphoma
[3] 卵白降解疗法即将进入病例，它的潜力与畛域你不一定要晓得. Retrieved June 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/s6ty0z0tWYc8XnqGofIKTQ
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