日前，在瑞士举行的第15届恶性淋巴瘤海外集会（ICML）上，致力启示卵白降解疗法的生物技术公司Kymera Therapeutics宣布，其“first-in-class“在研口服白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）卵白降解剂KYM-001，在医治携带MYD88基因渐变的B细胞淋巴瘤时，将IRAK4水平消沉75%，何况在小鼠模型中招致肿瘤衰退。
人体内的“泛素/E3泛素连贯酶”琐屑是坚持卵白天生和降解均衡的天然琐细，认真创议对调节屈从异常、折叠或合成差迟蛋明的破损。一样平常小分子抑制剂想要宏扬劝化，必要阻断催化位点大约与能够影响卵白屈服的“口袋”相结合。与之一致的是，靶向蛋白降解剂现实上可以与蛋白上的任何角落结合来驱动对蛋明的降解。
靶向卵白降解剂的设计理念是，颠末一种具备两个活性端的小分子，一端与靶点卵白相结合，另外一端与E3泛素毗连酶相结合。借此让靶点蛋白得以泛素化，随后即被输送到细胞的“渣滓措置站”——卵白酶体（proteasome）中降解。
▲Kymera的卵白降解剂工作原理暗指图（图片起原：Kymera官网）
靶向蛋白降解剂具备几个隐蔽上风：
· 最大的实践上风是它们能够让原来无法成药的靶标可以被药物靶向，而这可能贪图种种癌症细胞中80%的无成药性靶点（undruggable targets）。
· 降解剂化合物通常可溶性优质，能够渗入进入细胞，可以口服，况且能够抵抗代谢历程的降解，甚至有些可以逾越血脑屏障，治疗中枢神经琐屑的疾病。
· 卵白靶向降解剂在卵白被降解后，可以被监管进去，持续靶向其它蛋白，从而敏捷低沉靶向蛋明的水平。云云有潜力将药效学与药代能源学团圆开，这象征着短暂的降解剂劝化可能导致对旌旗灯号通路的长时间影响。
MYD88突变在B细胞淋巴瘤的几个亚型中对比常见，比如占烦闷的B细胞样充溢性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）病例的30-40％。MYD88渐变可招致IRAK4激酶的活化。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，IRAK4在天才免疫零碎中有环节性感导，况且与多种癌症相干。IRAK4的非激酶感导是作为骨架卵白，捐献建树天才免疫琐细中的蛋白复合体。所以靶向IRAK4的卵白降解剂，可能达到彻底稀罕而且优于IRAK4降服剂的疗效。
本次集会上宣布的结果显示，在MYD88突变体，或MYD88野生型ABC-DLBCL细胞系中，IRAK4降解剂KYM-001能够以寄予E3连接酶的门径，对IRAK4进行无效降解。在随身带MYD88/CD79渐变的ABC-DLBCL异种移植小鼠肿瘤模子中，KYM-001能让肿瘤衰退，并低落IRAK4水平高达75%。其余，KYM-001与ibrutinib造成的联合疗法能推进肿瘤细胞的凋亡。
▲Kymera的打造品研发管线（图片本源：Kymera官网）
Kymera首席医学官Jared Gollob显现：“这些数据显示IRAK4的口服蛋白降解剂，既可作为单药疗法，也可与其它靶向疗法互补，医治随身带MYD88基因突变的B细胞淋巴瘤。这些数据给以了Kymera极大的反攻，暴烈支持我们对KYM-001进行深入的病例钻研。”
参照材料：
[1] Kymera Therapeutics to Present New Preclinical Data for its First-In-Class Oral IRAK4 Degrader in MYD88-Mutant B Cell Lymphoma at the 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.kymeratx.com/press_releases/kymera-therapeutics-to-present-new-preclinical-data-for-its-first-in-class-oral-irak4-degrader-in-myd88-mutant-b-cell-lymphoma-at-the-15th-international-conference-on-malignant-lymphoma/
[2] Kymera rolls out new animal data on its lead protein-degradation drug to treat lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/kymera-rolls-out-new-animal-data-its-lead-protein-degradation-drug-to-treat-lymphoma
[3] 蛋白降解疗法行将进入临床，它的潜力与畛域你定然要晓得. Retrieved June 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/s6ty0z0tWYc8XnqGofIKTQ
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