日前，在瑞士举行的第15届恶性淋巴瘤国外集会（ICML）上，致力开发卵白降解疗法的生物技能公司Kymera Therapeutics宣布，其“first-in-class“在研口服白细胞介素-1受体关连激酶4（IRAK4）蛋白降解剂KYM-001，在治疗随身带MYD88基因渐变的B细胞淋巴瘤时，将IRAK4水平高涨75%，并且在小鼠模型中招致肿瘤消退。
人体内的“泛素/E3泛素邻接酶”琐屑是维持蛋白天生和降解均衡的人造琐屑，禁受发动对休养恪守无比、折叠或合成谬误蛋亮的破碎摧毁。通常小份子胁制剂想要阐扬浸染，重要阻断催化位点大约与能够影响卵白效率的“口袋”相结合。与之分歧的是，靶向蛋白降解剂理论上可以与蛋白上的任何角落结合来驱动对蛋明的降解。
靶向卵白降解剂的设计理念是，颠末一种具备两个活性真个小份子，一端与靶点蛋白相结合，另外一端与E3泛素连贯酶相结合。借此让靶点蛋白得以泛素化，随后即被保送到细胞的“渣滓措置站”——蛋白酶体（proteasome）中降解。
▲Kymera的卵白降解剂工作道理揭示图（图片起原：Kymera官网）
靶向卵白降解剂存在几个荫蔽上风：
· 最大的理论上风是它们能够让正本无法成药的靶标可以被药物靶向，而这可能妄想种种癌症细胞中80%的无成药性靶点（undruggable targets）。
· 降解剂化合物一般可溶性优异，能够渗入进入细胞，可以口服，何况能够抵拒代谢历程的降解，乃至有些可以超过血脑屏障，治疗中枢神经零碎的疾病。
· 蛋白靶向降解剂在卵白被降解后，可以被截留出来，持续靶向其它卵白，从而敏捷飞腾靶向蛋亮的水平。如此有后劲将药效学与药代动力学会萃开，这意味着短暂的降解剂作用可能招致对信号通路的一时影响。
MYD88渐变在B细胞淋巴瘤的几个亚型中对照思空见贯，例如占抑郁的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）病例的30-40％。MYD88渐变可导致IRAK4激酶的活化。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，IRAK4在天才免疫琐屑中无关键性作用，并且与多种癌症相关。IRAK4的非激酶浸染是作为骨架蛋白，急救树立天赋免疫系统中的蛋白复合体。以是靶向IRAK4的卵白降解剂，可能达到完全独特而且优于IRAK4克服剂的疗效。
本次聚会会议上发表的结果显示，在MYD88渐变体，或MYD88人工型ABC-DLBCL细胞系中，IRAK4降解剂KYM-001能够以交付E3连贯酶的方式，对IRAK4发展有用降解。在携带MYD88/CD79突变的ABC-DLBCL异种移植小鼠肿瘤模子中，KYM-001能让肿瘤衰退，并低沉IRAK4水平高达75%。其余，KYM-001与ibrutinib组成的联合疗法能推进肿瘤细胞的凋亡。
▲Kymera的产品研发管线（图片来历：Kymera官网）
Kymera首席医学官Jared Gollob显露：“这些数据显示IRAK4的口服蛋白降解剂，既可作为单药疗法，也可与其它靶向疗法互补，医治随身带MYD88基因突变的B细胞淋巴瘤。这些数据给予了Kymera极大的扑挞，暴烈赞成我们对KYM-001进行深化的病例研讨。”
参考质料：
[1] Kymera Therapeutics to Present New Preclinical Data for its First-In-Class Oral IRAK4 Degrader in MYD88-Mutant B Cell Lymphoma at the 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.kymeratx.com/press_releases/kymera-therapeutics-to-present-new-preclinical-data-for-its-first-in-class-oral-irak4-degrader-in-myd88-mutant-b-cell-lymphoma-at-the-15th-international-conference-on-malignant-lymphoma/
[2] Kymera rolls out new animal data on its lead protein-degradation drug to treat lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/kymera-rolls-out-new-animal-data-its-lead-protein-degradation-drug-to-treat-lymphoma
[3] 蛋白降解疗法行将进入病例，它的潜力与范围你不一定要晓得. Retrieved June 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/s6ty0z0tWYc8XnqGofIKTQ
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