动态变乱
不日无名博主Derek Lowe报导了一篇宾大Wand传授小组揭橥的一篇文章。这个任务用一个叫做反向胶束（reverse micelles）的挑拣体系作对成药靶点计议极低活性（～200 mM）片断配体。作者以细菌DHFR作为模子细碎考证了这个概念，今后用233个片段库为IL1这个高难靶点找到21个极低活性配体。尽管最低活性在1M水平，但物理方法穿插考证剖明这些确实是真正的配体。假如应用传统的水溶液零碎挑拣同样靶点则掷中率为0。
药源综合
基于片断药物设计（FBDD）此刻曾经成为一个干流小份子筛选手艺，这个平台已经发作了几个上市药物。由于分子片断通常活性较低，所以需要与HTS不同的检测武艺、主要是一些生物物理技术手段如NMR、SPR等。把片段先导物美化成药物已经比HTS更难，由于有更长的路要走（起点较低），所以FBDD任务已知卵白构造几乎是个必要条件。现在你把门坎进一步飞扬，即使找到一些hits能否能优化成药物呢？
当然只有岁月能回覆这个问题，但这个技术手段确凿仍是值得负责思量。反向胶束技术用一些双性高份子增进水在无机溶剂中的表观溶解度，与更常见无机物在水溶液中的胶束武艺恰好相似。两个零碎的净终究是一样的，即指标精力在纳米微胞中有效浓度远高于溶液浓度。这个任务中溶液中0.8 mM 的片段在微胞中的一小部分浓度可达40 mM。但这两个琐细有个必要区别，即反向胶束可以把绝对水溶片断在微胞中富集，这个工作之所以不有用Maybridge卖的一切2500个片段是由于大都水溶性不足。
水溶性先导化合物有什么所长呢？一个小份子药物除了活性短缺外还必需不一定选择性、水溶性、过膜性，不然或者毒性太大、或者无奈吸引、或者被陷在细胞膜中无奈抵达靶点。可是绝大多半卵白结合腔是疏水腔，所以结构美化历程中增加分子疏水性是最有用的增长活性策略。尽管假定有靶点蛋白机关颠末SBDD可以找到一些必要的极性相互劝化，但这个一样平常比通过增长脂溶性行进活性更难、由于极性互相感召对角度和距离都有更高要求。而疏水互相劝化则基于卵白会萃腔和配体对水状况的一起爱意，对角度、距离等细节要求不高。你轻易找一篇药物化学文章看看SAR表格，90%增多活性的化合物旋转是增加疏水性。然则后背说了药物份子必须有不一定疏水性，药物水溶性的问题可以颠末粗笨但有用的法子如附加一些水溶性基团管理。但决定性是更大的标题。指数靶点love疏水化合物、脱靶卵白异样也ＬＯＶＥ，以是假定希奇性较高的极性彼此感化不足会招致选择性过低。
最理想的情况等于这些极性彼此浸染也曾在先导物中具有，用大古言讲即是赢在起跑线上。所以尽管这个遴选琐细与生物状况完全差距，但对于讨论贵重的卵白-配体极性彼此浸染还是有重要意思。这些先导物只管活性极低、但却有一个十分须要的本质，即极性互相感化较多。这为以后美化不可防止的疏水性增进提供了更大腾挪空间。我看用这个体系挑选难成药靶点的片断尽管也不错但由于起点太低、难度太大，其实不能最快浮现这个技术的用途。把这个体系直接搬到HTS为一般靶点探究极性先导物寄义就很弘大，当然现在HTS库中有若干好多水溶性充实的化合物是个标题。无非当时的合成妙技与硬件设施可以极快设立高水溶性化合物库，畴前多么化合物少合成简单是一方面、命中率太低也是原因之一。假设逆微胞技能能靠得住找到高水溶性先导物，大约会在一定水平改变HTS的构造。
