原创：云天
环肽是指由氨基酸以肽键链接组成的环状化合物。现有研讨发明，小至细菌, 大至高等植物、哺乳动物，几乎悉数的生物机体内均含有环肽份子。生物机体中的这些环肽构造新奇多样，骨架中除了肽键外，另有酯键、醚键以及二硫键等多种化学键。况且，研讨缔造良多环肽具备优秀的生物活性，采集抗菌、抗肿瘤与免疫胁制等。频年来，由于环肽分子创造和合成技能越来约冲弱，关于该类份子的药物垦荒也愈来愈受追捧，也取患有不一定的进展，让我们一块儿来看一看实况。
图一 代表性的活性环肽化合物
图一展示了目前一些钻研较多的代表性活性环肽化合物，涵概环孢菌素A (cyclosporin-A, 1)、短杆菌肽S(gramicidin-S, 2)、万古霉素 (vancomycin, 3) 和达托霉素 (daptomycin, 4), 大陆来历的aplidine (5) 及茜草科类型环肽 (RA-V, 6 和RA-VIII, 7)和菊科类型环肽 (astin-C, 8)。个中，环孢菌素A (cyclosporin-A, 1)、短杆菌肽S(gramicidin-S, 2)、万古霉素(vancomycin, 3) 与达托霉素 (daptomycin, 4)等多个环肽分子曾经进入病例使用。
从药物运用角度来看，根据环肽在组织上有没有被置换以及被置换的水平可将其分为三大类：
1. 自然环肽
许多从动植物中提取的人造环肽自身具备良好的生物活性，搜聚溶血、抗HIV、抗菌、抗肿瘤活性、等。其中，汗青上报导的第一个环肽的活性就是溶血活性，值得一提的是，环肽一旦线性化后就会失去溶血活性，这阐明环状骨架对于人造环肽生物活性的保持尤为紧要。同时，天然环肽的活性还取决于氨基酸序列的组成，譬如，提取自Viola odorata的2种环肽cycloviolacins O2 和O13，其布局上仅相差一个氨基酸，但活性却相差3倍。
对于天然环肽，研究最多的活性局限是抗HIV活性。率先被报导的口角洲树皮bracelet
亚科的两种人造环肽：circulins A 和circulins B。研究显示，circulins A 与circulins B可以胁制差距宿主细胞的HIV沾染，但其对靶细胞具备较大的细胞毒性。事后，研究人员从M?bius亚科中找到了KB1，该药物分子具备与circulins A 与circulins B不异的抗HIV活性，而对靶细胞的毒性相对较低，因此更存在药物启示后劲。
图二 部分环肽及其相同物的关系钻研
在抗肿瘤方面，环肽也极具垦荒潜力。譬喻，提取自Viola ignobilis的自然环肽vingo 5对HeLa细胞细胞毒、活性浮现出凋亡托付性；从我国中药白花蛇舌草中提取紧凑失去的多个环肽也闪现对火线腺癌细胞具备较强的抑出产用。
2. 点渐变环肽
对于自然环肽来讲，其或许具有普遍的生物活性，但由于具备溶血感导等标题，造成其治疗方针过低，是以在现实应用中经常需要做适当的布局优化，而其布局美化需要遵循的原则是：既不影响其组织上的执拗性和生物活性，又能消沉它们在制药用场上不受欢迎的溶血活性。因此，摸索单个或多个氨基酸对环肽的机关完整性与生物活性的影响，对促退它们在药物上的应用相当须要。
比喻，M?bius亚科中提取的天然环肽KB1，通过将疏水区的氨基酸突酿成丙氨酸，不只可以坚持其杀虫活性，且可以大幅高涨溶血感化。此外，相似的渐变还可将该药物份子运用于抗肿瘤药物斥地，即在维持或加强抗肿瘤活性的同时，极大限制地撤销其不受接待地溶血感召。
3. "嫁接"环肽
除了对天然环肽即其突变环肽地药物开拓，另外一种更具吸引力地拓荒办法是使用"嫁接"环肽进行药物拓荒。"嫁接"环肽是在点突变的基本上，把持环肽对序列更改的高度耐受性，使它们能用作框架发展片段更长的份子"嫁接"，以孕育发生具备新的生物学活性的环肽。
譬喻，Eliasen等人使用天然环肽KB1合并生物活性四肽HFRW后失去了高决定性的MC4R喜悦剂。该兴奋剂对MC4R具有高亲和性，决定性是MC1R、MC3R、MC5R的300倍以上。
今朝，新型人造环肽以及家养合成（改构）环肽越来越多，给药物启迪供应了很多新颖的分子抉择。诚然，今朝进入药物临床使用的环肽实在寥若晨星；但跟着咱们对环肽的钻研愈来愈深入，以及对其材料药制备的技术手段愈来愈闇练，环肽的药物应用必将会越来越多。何况，由于环肽具备得多其他类分子难以接替的药物活性和药学本质，对其进行药物斥地极有笼统获得"不测欣喜"，是一个值得深耕的药物范围。
参照文献：
1. Pharmaceutical applications of cyclotides, Drug Discovery Today, 2019;
2. Progress in the study of some important natural bioactive cyclopeptides，2012；
3. Biologically Active Cyclotides and Their Pharmaceutical Progress，2019；
4. Research Progress of Antitumor Antibiotic Echinomycin，2019。
