原创：小饼
《权力的游戏》中谍报之王瓦里斯有一句名言：" information is power"，在战争当中，谍报便是力气。这句话用在免疫医治与肿瘤的战争中，再合适无非。
跟着免疫搜查点战胜剂在我国的获批上市，免疫医治大大窜改了保守的肿瘤治疗战略。然而目前差未几只需20%-40%的肿瘤患者可以从免疫医治中获益。要想遴选出最好获益人群，就要做到本意天良知彼，通过标志物分明肿瘤与自身免疫体系的状态。
第二天，一项评估了45项临床研讨、103078例肿瘤患者数据的研究为TMB与免疫医治之间的关连投下了一记重磅实锤！研究后果体现，不论肿瘤类型和检测方式如何，TMB均为预料免疫医治成绩的牢靠生物标识表记标帜物。该项研讨于来日诰日颁发在OncoImmunology杂志上。
研讨详细情况
该研究初步检索Embase、PubMed与Cochrane library等数据库2013年到2018年宣告的共 650篇文章 ，经去重与挑拣后，终极有 45项病例研讨 被以为是及格的（其中大多半来自北美，占据35项），纳入分析。
这45项病例研讨，共纳入 103,078 例 肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤等差距癌症类型的患者。界说的TMB-L（TMB低正文）与TMB-H（TMB高诠释）的阈值领域从3.3到203。
TMB与OS（总保管期）
为了评价TMB和OS之间的相关，研究职员对TMB-H/TMB-L的患者数据发展了Mata解析。
到底体现：
对付遭受免疫医治的患者，与TMB-L患者相比，TMB-H的癌症患者OS显明改良！（下图A） 在蒙受非免疫医治（手术/化疗/靶向）的患者中，综合剖析结果表明，与TMB-L患者相比，TMB-H的癌症患者OS较差！（下图A）；对于TMB-H的患者，免疫医治比化疗有更好的疗效，OS更优。（下图B）
由于差异研讨之间具备明显的异质性，研究者进行了进一步的亚组分析，以减少差异研究之间差异对汇总OS终于的影响，主假如从分歧癌症类型和TMB检测法子两个方面进行更进一步的分析。研究透露表现：研究波及的玄色素瘤、肺癌以及其他癌症类型中，不论是何癌种，高TMB患者的总保管率均明显延长，表明不论甚么癌症类型，TMB-H都是免疫医治的有效生物符号物。（下图A）。
为进一步减少差异钻研之间差异对汇总OS结果的影响，亚组剖析还对全外显子组测序（WES）和NGS大panel两种检测门径进行了对比，事实表示两种办法检测的高TMB患者均可从免疫医治中获益，但相较于WES检测的高TMB，NGS大panel检测的高TMB患者OS改良更明明（下图B）。
TMB与PFS（无进展生活期）的相关
TMB与PFS之间的干系，与TMB与OS之间干系类似，在遭受免疫医治的患者中，TMB高的患者PFS显明更好，且关于高TMB的患者，免疫医治比化疗的PFS更优（下图A）；同样，TMB对免疫治疗PFS的猜想也不受癌种和检测方式的影响（下图B）；而对付遭受非免疫医治的亚组阐发，在肺癌、肝癌与彩色素瘤患者中，高TMB则PFS较差，而卵巢癌、结直肠癌患者不相关，证明在蒙受非免疫治疗的患者中，TMB对PFS意料感导也应依照肿瘤类型必然。
TMB与ORR（主观减缓率）的干系
在承受免疫医治的患者中，与TMB-L患者相比，TMB-H的癌症患者ORR更好！
由以上研究可知，在蒙受免疫医治的癌症患者中，TMB是意料患者承受免疫治疗 OS，PFS及ORR 的可靠生物标识表记标帜物，其感导与肿瘤类型和TMB检测法子有关。在非承受免疫医治的癌症患者中，TMB的预后作用有所差异（OS/PFS），这首要取决于肿瘤的类型，同时也需要进一步的随机比照执行来验证。
其他免疫搜查点克服剂标志物
1. d玉人R（DNA错配修复缺欠）与MSI （微卫星不拘泥）
具有dMMR可以或许高度微卫星高不强硬(MSI-H)的患者更能够从免疫治疗中获益。FDA已经应允帕博利珠单抗用于MSI-H/dＭＭR实体瘤患者。这是FDA首次许可不以肿瘤部位为参考，仅寄托生物符号物进行治疗抉择。
2. PD-L1
尽管PD-L1作为免疫治疗标志物获患有FDA的同意，然而以PD-L1免疫组化作为生物符号物具备一些错误谬误：采用细针穿刺活检等获得的小活检样板可能漏检某些肿瘤；患者个体的PD-L1标明水平可随年光的推移或剖解部位的一致而发生发火改变；既往治疗可能扭转PD-L1的剖明；某些抗体检测PD-L1表位可能不稳定；用于检测PD-L1的抗体具有不合的亲与力和稀罕性；PD-L1可表达于肿瘤微状况内的多种细胞类型。
3. TIL（肿瘤浸湿淋巴细胞）
由于PD-1/PD-L1压迫剂阐扬感召，也需要肿瘤四面淋巴细胞的染指，以是TIL的品貌也能够作为猜测PD-1/PD-L1榨取剂医治的效果的符号物，这通常是应用免疫组化评价肿瘤组织CD8+T细胞的浸湿情况来完成的。而CD39，作为一种共刺激因子信号，也取患了关注。TIL细胞中CD39+的比例越高，一般也预示着医治取得相应的可能性越大，以是CD39+也是一个非常具有潜力的符号物。
4. HLA多样性
2017年的一篇《Science》报道了HLA多样性不足会招致免疫医治成果不佳。这项新的研究讨论了1535名蒙受免疫检查点打败剂治疗的癌症患者，并发现具有更大的HLA基因多样性的患者对免疫治疗能够更好地作出反响。
免疫医治是一个尤其繁杂的体系，它所对应的标识表记标帜物也是八门五花，独一无二的。在以上盘点的最首要的标识表记标帜物类型之外，任何与肿瘤免疫反应体系相关的因子都可能成为符号物，这搜聚但不限于肿瘤的免疫微情况相关，肿瘤的免疫原性相关，以及一些必要的肿瘤免疫信号通路相关。
集团来讲，TMB与免疫医治反响的相关使肿瘤精准治疗之路逐渐清楚，只管其实不美满寻衅仍存，但可以确认的是，TMB是一个需要且自力的生物标记物，对拟遭受免疫治疗的患者应自动思忖发展检测。
参照文献：
1. Cao D, Xu H, Xu X, et al. High tumor mutation burden predicts better efficacy of immunotherapy: a pooled analysis of 103078 cancer patients.OncoImmunology, 2019: 1-12.
2. Topalian S L, Taube J M, Anders R A, et al. Mechanism-driven biomarkers to guide i妹妹une checkpoint blockade in cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(5): 275-287.
3. https://medicalxpress.com/news/2018-07-virus-targeting-white-blood-cells-tumors.html.
4. Chowell D，Morris LGT，Grigg CM，Weber JK，et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade i妹妹unotherapy. Science.
