作者：魏洪泽
一、肺癌治疗市场情况
1.肺癌的病发率最高，5年生活率仅高于胰腺癌、肝癌
肺癌是我国前10位恶性肿瘤的甲等杀手。据京城医科大学威信统计，2017年，中国肺癌起病率到达80万，死亡人数近七十万，占全体癌症殒命人数的四分之一。约莫到2025年，我国每一年死因是肺癌的人数到达100万人。
图1中美两国肿瘤5年生存率对比
2.非小细胞肺癌占肺癌的近80%
肺癌的结构病理学分类芜杂，依据WHO2015版分类规范，肺癌可分为腺癌、鳞癌、小细胞癌等，此中小细胞癌除外的亚型由于特点及治疗方法具有个性，统称为非小细胞癌（NSCLC）。
表1 中国肺癌患者病理分型（WHO2015版）
数据来源：参照文献[1]
3.肺癌医治办法多样
依据疾疾病的状态况的不合，肺癌医治手段差异，医治门径差别大。当前，NSCLC治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗与免疫医治，值得一提的是，频年靶向治疗得到了倏地发展。
表2 非小细胞肺癌的首要治疗手段
4.NSCLC靶向用药类型取决于其驱动基因
当前，NCCN引荐检测的对于NSCLC驱动基因首要包括：EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF渐变与PD-1受体评释水准。其他HER2、MET与RET1等基因正在研究中。
表3 非小细胞肺癌的驱动基因
5.NSCLC用药进入精准医治阶段，EGFR-TKI和ALK市场空间较高
遵照参考文献[2]报道，2017年我国新发肺癌80万。按实践环境，确诊时为早期肺癌的患者中约50%由于多种起因可搁浅为初期，由此预算，我国早期肺癌新发病例约56万人（包孕早期确诊而搁浅为早期的8万患者）。此中肺癌类型为EGFR、ALK、ROS1和BRAF的患者占对照多，占42%、5%与1.5%，见图2。
图2 我国NSCLC肺癌类型散布情况
注：根据2017年文献[2]报道整顿。
本文就肺癌类型为EGFR、ALK和ROS1的患者进行EGFR-TKI和ALK市场空间分析，究竟发明，EGFR-TKI市场空间达206亿元，ALK市场空间达76.4亿元。见表3。
表4EGFR-TKI与ALK市场空间阐发
注：1.本表以我国新发肺癌病例为80万人进行测算。2.月均医治用度的选择准则：（1）EGFR-TKI最高渗入渗出率可抵达70%；一线、二线用药市场可抵达20月；用药费用5500元/月。（2）ALK最高浸透率可到达70%；一线、二线用药市场可到达40月；用药费用7000元/月。
二、非小细胞肺癌早期治疗药物状况
当前，非小细胞肺癌早期治疗药物主要以小分子靶向药为主，靶向药物主要针对EGFR、ALK两个靶点。近5年，免疫医治药物也逐渐获批上市。
表5近些年来非小细胞肺癌早期治疗药物上市环境
注：吉非替尼我国已有齐鲁药业、正直晴和上市
资料根源：申万宏源研讨，公然数据整顿
因为医治过程当中耐药的泛起，小份子靶向药物不息更新进化，小份子靶向用药依照驱动基因类型不休细分。
图4 非小细胞肺癌小分子靶向药进化路子
资料本源：依照悍然数据收拾整顿
图5小份子靶向用药遵照驱动基因类型不竭细分
资料起原：遵照申万宏源研讨公开数据整顿
1. 吉非替尼：我国最早上市的EGFR靶向药，当前市场相助激烈
吉非替尼一线医治EGFR渐变非小细胞肺癌的客观减缓率达67%，即67%接受医治的患者肿瘤缩小30%以上。吉非替尼一线治疗的中位无停留保留期达10.9个月，即50%蒙受治疗的患者肿瘤受控不进展10.9个月以上。
今朝，公立医疗机构吉非替尼片品牌组成首要为阿斯利康（占92%），另外为齐鲁制药（占8%）。在“4+7”工程中，阿斯利康的吉非替尼片（250mg*10片）以547元入选，降幅为76%，这一价值是在2016年国度卫计委会谈中55%降幅的根蒂根基上再一次涨价的。
齐鲁药业在非“4+7”更大局限补救市场，在浙江、黑龙江、陕西等世界多个省市大幅下调吉非替尼片（规格：0.25g*10片）价格至498元/盒，此价值比阿斯利康的中标价还低了49元。
2019年5月20日，中国生物制药发布公告，其隶属公司礼貌晴和药业总体股分有限公司启迪的抗肿瘤药「吉非替尼片」已获得中国国家药品照管筹画局宣告的药品注册批件。
2.厄洛替尼：EGFR+NSCLC一线用药
基于WJOG 5108L执行，吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS和总生活时间离别是6.5和7.5个月及22.8和24.5个月。吉非替尼与厄洛替尼的反响率分袂为45.9%和44.1%。在EGFR突变阳性患者中接受吉非替尼治疗的患者对比承受厄洛替尼医治的患者，PFS光阴划分是8.3和10.0月。主要的3、4级毒性反响分袂是皮疹（吉非替尼组2.2% vs.厄洛替尼组18.1%）与ALT/AST比值增高（吉非替尼组6.1%/13.0% vs. 厄洛替尼组2.2%/3.3%）。厄洛替尼IC50值最低，要挟身手最强，疗效作用更好。
表6 不同药物的IC50值对照
3. 埃克替尼：国产一代EGFR-TKI立异药
埃克替尼是贝达药业主导启迪的我国首个小分子靶向抗癌药，拥有纯粹自立知识产权，2011年6月获得新药证书，打破了出口药在早期非小细胞肺癌治疗领域的利用，成为首个列入Citeline国际新药研发年度呈文的中国创制新药。
海内埃克替尼与吉非替尼的头仇家临床执行评估了两组药物的无停顿生活期（PFS）、总糊口生涯期（OS）、主观减缓率（ORR）、疾病管制率（DCR）、疾病停顿年华（TTP），究竟闪现埃克替尼与吉非替尼疗效相称，不良反馈更少。
表7 埃克替尼与吉非替尼治疗的效果相比
4. 阿法替尼：与一代吉非替尼、厄洛替尼相比，医治的效果更好
基于经典研讨LUX-LUNG7实验，阿法替尼与一代TKI易瑞沙进行头对头相比与吉非替尼相比，阿法替尼的相对于出生或进展风险飞腾了27%，阿法替尼与吉非替尼两组患者2年存活与无搁浅的也许性是前者的两倍(划分为18%与8%)，PFS为11.0vs10.9体现出了非劣效性
基于统一临床研究系列的LUX-Lung 8。头对头对比了阿法替尼与一代TKI厄洛替尼治疗一线经至多四个周期铂类药归天疗的IIIB/IV期鳞状非小细胞肺癌。通过中位随访期为18.4个月的随访历程中，阿法替尼组展现出来的mOS为7.9个月显明优于厄洛替尼组的6.8个月。
图7 不同药物治疗的效果比拟环境
材料泉源：LUX-LUNG7;LUX-LUNG8
5. 达克替尼：2019年5月已获得我国EGFR一线医治批件
达克替尼（Dacomitinib）获FDA许可用于EGFR突变一线用药，相比吉非替尼拖延时间生涯期5.5个月。
2019年5月15日，EGFR二代药达克替尼（dacomitinib，商品名多泽润）在中国获批上市，本次中国获批适应症为单药用于EGFR机灵渐变（19Del或21-L858R）的局部初期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线医治。正式插手国际EGFR战局。
达克替尼组的中位无搁浅保管期为14.7个月，而吉非替尼组为9.2个月，达克替尼组绝对于吉非替尼组拖延时间了5.5个月。
图8 达克替尼和吉非替尼保留期随访比照状况
6. 奥西替尼：T790M突变的解决方案
患者在运用一代TKI治疗的8～10个月后，少数会发生发火耐药气象，启事是发生了新的突变，这些新的渐变中占比最大的是T790M突变，其他的突变有c-MET扩增、HER2突变、卑鄙KRAS或BRAF的激活等，尚有部分患者更改为了小细胞肺癌。对于60%的T790M突变患者来说，奥西替尼恰是解决方案。
图9 EGFR耐药渐变机理
质料本源：参考文献[3]
奥西替尼一线医治，医治的效果显著。AURA研究实行结果表明，奥西替尼组和化疗组的中位数无搁浅期PFS为10.1个月VS4.4个月（下列图所示），有功用ORR为65% VS 29%，持续缓解光阴DOR为11个月 VS 4.2个月。
资料来源：AURA;FLAURA
三、小结
1. 吉非替尼（阿斯利康）
2017—2018年市场份额不时加大，主假定因为其归入医保，何况阿斯利康中标“4+7”样外区域带量洽购。
2. 吉非替尼（齐鲁药业）
齐鲁在“4+7”集采中打败仗，在非“4+7”更大市场进行挽救，于是在浙江、黑龙江、陕西等全国多个省市大幅下调吉非替尼片（规格：0.25g*10片）价钱至498元/盒，该价钱比阿斯利康的中标价还低了49元。
3. 厄洛替尼
厄洛替尼在我国市场份额相对于刚强，但在2015年起源泛起回落，首要是受贝达药业原研药埃克替尼的相助影响，估计2019年将继续回落。
4. 埃克替尼
埃克替尼治疗的效果与吉非替尼相当，但不良反响较少，归入医保后，以价换量，在市场份额是基本担保抢先。
5. 阿法替尼
2017年2月在中国获批上市，作为二代EGFR-TKI，不仅压榨EGFR，对HER2有了胁制感导，在国外市场有待考察，但跟着三代奥西替尼上市，市场不失望。
6. 奥西替尼
2017年3月在中国获批上市，以推行T790M耐药检测来动员用药，而且覆盖一线、二线用药，市场放量主观。
参照文献
[1]张仁锋, 张岩, 温丰标, 等. 6058例肺癌患者病理类型和临床风靡病学特色的解析[J]. 中国肺癌杂志, 2016(3).
[2]Mitsudomi T , Suda K , Yatabe Y . Surgery for NSCLC in the era of personalized medicine[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017, 10(4):235-244.
[3]Takezawa K , Pirazzoli V , Arcila M E , et al. HER2 amplification: A potentialmechanism of acquired resistance to egfr inhibition in EGFR -mutant lung cancers that lack the second-site EGFR T790M mutation[J]. Cancer Discovery, 2012, 2(10):922.
