腈是合成化学中需要的组织单元，通过切当的转化可取得醛、酮、胺、羧酸衍生物等其他产物。人们熟知的己二腈是一种紧要的化工原料，可用于生打造聚酰胺纤维的两端体己二胺，进而制备工程塑料尼龙66、尼龙610等。早在20世纪60年代后期，美国杜邦公司便进行了从财富原料1,3-丁二烯出发，在Ni催化剂的感化下与HCN加成少许生制作己二胺，年打造量跨越每一年10万吨。
▲己二胺的合成唱功（图片源头：参照质料[1]）
除此以外，手性的腈照样多种药物活性分子的须要药效团，如具有镇痛作用的naproxen、flurbiprofen，用于医治糖尿病的vildaglitin、anagliptin等。今朝合成手性腈的办法首要包括：（1）以烯烃作为原料，在手性Pd或Ni催化剂的劝化下进行不对称氢氰化；（2）以醛/酮、胺或相应的亚胺作为原料，在手性过渡金属及无机份子催化剂的感化下发生舛误称Strecker反响。但是，以上方法大多需要使用剧毒的HCN作为氰化试剂，或使用TMSCN、氰丙醇等可打造生CN-的氰化物到场反馈，反响独霸及后措置的安然性不绝是困扰人们的问题。
▲囊括手性腈布局的药物（图片源头：参考资料[1]）
▲以往进行的烯烃纰谬称氢氰化（图片源头：参照原料[1]）
克期，南方科技大学的张绪穆教给与武汉大学的吕辉教授相助，报导了一种无需使用氰化物就可完成烯烃氢氰化的门径。反馈经由烯烃氢甲酰化/醛胺缩合/氮杂Cope打消一系列勾搭历程，能以高制作率、高对映决议性实现等多种一致组织烯烃的差迟称氢氰化。这些勾串反响能以一锅法完成，相关任务揭晓在无名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。
▲无需使用氰化物的烯烃舛错称氢氰化（图片来源：参考原料[1]）
整体来看，该工作中创建氰基碳根源于氢甲酰化历程，氮则来源于第二步到场反响的胺，所触及的三步反馈均进行较为幼稚，引入氰基的法子难度不大，其难点在于设计舛讹称的氢氰化反响。
咱们来详细阐发一下这种方式。反馈的第一步波及Rh催化剂问鼎的烯烃甲酰化历程，这一转化可高效地在分子中引入醛基官能团，并进一步借此设计甲酰基疏导的串联反馈。以往人们便颠末这种门路设计了烯烃的氢氨甲基化、氢甲酰化/Fischer吲哚合成反馈、氢甲酰化/Wittig反应等勾结历程。但是，甲酰基疏通沟通的舛错称串联反应十分具有寻衅性。以本文报道的谬误称氢氰化为例，完成过错称氢甲酰化后，第二步反响波及胺对醛的亲核加成，随后脱水缩合组成响应的亚胺。但因为体系呈碱性，这一过程可陪同着造成烯胺的副反应，由此使反应两头体外消旋化。如何避免胺加成后造成烯胺便成为压制外消旋化的环节。
▲氢甲酰化/醛胺缩合/氮杂Cope撤销勾搭过程大约涉及的反响（图片根源：参照原料[1]）
作者以为，将胺换作相应的肼与手性的醛两端体反馈，造成的腙更加坚决，可减速脱水缩合历程，减少外消旋化的趋势。而决定切合的肼对该反应也尤其重要，作者发现，1-氨基哌啶（C）可顺遂插足反应造成终极打造物腈，但其对映抉择性并不理想，起因在于第二步脱水缩当令的速度仍不敷快，反响中间体发生外消旋化；而1-甲基苯基肼（A）参预反响实践上可以通过构成共轭劝化较强的芳基腙进一步加速脱水缩合，预防副反应发生，但构成的腙无奈参与第三步氮杂Cope消弭，是以无预期制造物组成。由此可见，他们仍需要采取另外手腕用意这一问题。
▲苯乙烯甲酰化后与一致肼发生反响的成绩（图片来源：参照材料[1]）
作者想到在细碎中加入此外添加剂来美化该反应，原则上这种精力既需要能减速脱水缩合削减外消旋化，又不能扰乱氢甲酰化与氮杂Cope消弭其他反响进程。加入吻合的Br?nsted酸可中和琐细的碱性，减少造成烯胺的趋势，并放慢脱水缩合。最终他们发明，苯甲酸作为增加剂可以明显进步打造物的对映决定性。
▲反馈前提的优化（图片来历：参考质料[1]）
该反馈对一系列单承办、1,2-二代替以及1,1-二庖代的烯烃都具有良好的实用性，还可完成克量级缩减规模的制备，制作率和决议性不会受到显明的影响。与此同时，作者还以合成治疗糖尿病的药物vildaglitin、anagliptin为例，从1r停航，经由进程这一勾结进程完成为了手性N-叔丁氧羰基-2-氰基吡咯烷(S)-2r紧要两端体的合成，显露了该方法在实际应用中的必要代价。
▲底物适用范围的察看（图片根源：参照质料[1]）
▲烯烃过失称氢氰化的实际使用（图片泉源：参考质料[1]）
从程序经济性来看，直接使用氰化物在分子中引入氰基简单高效，但其中存在的安然隐患让许多人谈“氰”色变。张绪穆与吕辉传授课题组进行的差错称氢氰化反响则逃避了这一问题，让人们在实验室合成条件下可以更保险地实现氰基官能化，抵达异样的目标，但反馈历程绝对烦琐，成本较高。到底抉择哪一种法子，仁者见仁，智者见智。
参照材料
[1] Xiuxiu Li et al., (2019). Asymmetric Hydrocyanation of Alkenes without HCN. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201906111
原标题：有“氰”者色变，无“氰”者安心：无需HCN，南边科技大学与武汉大学实现烯烃舛错称氢氰化
