原创：强森
“专利，是给后天之火加上老本之油”，林肯的这句名言，在药学领域印证了一个又一个十亿以至百亿美元份子的成长；也有经济学家称“要是没有专利爱惜，60%的新药不会被发明出来”。因而可知，通过知识的公然以交换珍惜，对于新药的发展是这样的需求。制药史上首个百亿美元品种，立普妥，即享用到了专利轨制的吃亏，但美中不够的是，在以公开互换回护方面，做的彷佛有些不尽人意，这也是过前期专利牵涉不断的起因之一。
1、立普妥（阿托伐他汀）先容
图1：辉瑞公司制作品~立普妥
开始由Warner-Lambert公司研制胜利，为HMG-CoA还原酶抑制剂，于1997年在美国上市，用于医治高胆固醇血症与冠心病；2000年，辉瑞公司（那会已有少许关于阿托伐他汀的专利）以824亿美元并购Warner-Lambert公司；2004年，阿托伐他汀成为汗青上第一个销售额过百亿美元的药物（峰值近于130亿美元）；专利期销售额累计逾越1300亿美元。
图2：立普妥全球贩卖状况
2、焦点专利散布
化合物专利，专利号为US4681893，申请时间1986年5月30日，受权岁月1987年7月21日，自药品上市后，专利最长拖延时间至2010年3月24日。
晶型专利，专利号为US5969156，劈头提交岁月为1995年7月17日（即优先权日），是一个“暂且专利申请”，1996年7月8日提交了正式专利申请，专利限期从正式专利申请日起20年至2016年7月8日；此外加上儿科关心期6个月，专利珍爱期的末了岁月为2017年1月8日。
2002年7月10日，阿托伐他汀相关的晶型专利在我国受权(申请号：96195564.3，申请日：1996年7月8日)。后履历有用，一审、二审、直至最高院，最终被宣告所有无效。
PS：本案专利的欧洲本家专利EP848705B被Teva与LEK两个公司提出贰言，最终于2009年2月25日因为公开不充实被消弭了专利权。本案专利的日本同族专利JP3296564B2也在2012年2月15日被宣告有用（2010-800235号）。在美邦本土，其美国本家专利US5969156A从1999年受权后纷争接续，直到2012年2月6日另有有关该专利的告状。
图3：立普妥首要晶型专利
3、外洋案件有效进程
2007年初专利权人（辉瑞）向北京市一中院提起民事诉讼，控告北京嘉林药业株式会社（以下称“嘉林公司”）生产和上市发卖的仿制药“阿乐”袭击了该专利权（原研药为辉瑞公司的“立普妥”），后原告因证据不敷而不克不及不撤回起诉。
2007年6月至2008年5月，嘉林公司以及张楚（公益诉讼）先后三次就该阿托伐他汀钙I型晶体专利权向国度知识出产权局专利复审委员会提出有用宣告请求。
复审委组成了扩充的5人合议组审理此案，两次开庭口头审理此案，并于2009年中旬作出第13582号检察决议，认定本专利阐明书没有对专利爱惜的水合物晶体发明做出清楚、残破的注明，因而宣告其全数无效。
专利权人不平第13582号审查选择，向北京一中院提起行政诉讼，嘉林公司作为第三人参与该诉讼。一审法院经开庭审理，于2010年5月14日作出（2009）一中知行初字第2710号行政讯断书，裁决维持了第13582号检察选择。
专利权人不屈一中知行初字第2710号行政讯断，向北京高院提起上诉，嘉林公司作为第三人加入该上诉程序。在二审法院休庭审理时，专利权人增补提交了一份履行呈文，意在表达，根据注明书中的通常公开和施行例的具体悍然内容，能够制备获取权力要求3限度的、含3摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。二审法院审理后，于2012年5月15日做出高行终字第1489号行政讯断书，裁决消除一审判决、打消第13582号查察选择、讯断复审委就第ZL96195564.3号发明专利从头做出有效宣告恳求检察决定。
复审委与嘉林公司都不服高行终字第1489号二审判决，别离向最高大众法院提起再审要求；为了测验履行报告的执行办法和试验论断是否正确，嘉林公司还托咐北京国威知识打造权司法鉴定中心出具了一份司法鉴定定见书并提交到最高法院。
最高法院经由历程听证，于2013年尾做出（2013）知行字第16号行政裁定书，裁定本案进入正式提审程序。最高法院于2015年4月16日作出了（2014）行提字第8号行政讯断，此案终极被所有无效。
图4：最高法行政判决书
4、案件争议焦点
本案焦点在于阐明书中是否足量公开了本专利回护的含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，首要争议点有以下：
1）含有一致摩尔水的同一化合物的水合物，其XPRD与13CNMR是否类似？
2）根据阐明书公开的内容是否能够确认该I型结晶阿托伐他汀水合物含有1～8摩尔水？
3）根据仿单公然的内容材干域武艺职员可否制备获取所述含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物？
5、央求人见地
伎俩域公知，晶体的结晶水会在晶胞中站位，获得差距的晶胞构造，从而肯定获得差别的XPRD图谱和固态13CNMR。同时，权利要求1的技术方案在阐明书中未获得十足悍然；基于类似来由，仿单中也未紧缺公开权力要求2的妙技方案。
权力要求关心含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，其中包括8种I型结晶，但阐明书不有考据这8种I型结晶水合物具有近似的XPRD与13CNMR，且无论基于说明书的通常性悍然照常基于施行例的公然，本领域技术人员都难以制备获得含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。
阐明书仅断言I型结晶阿托伐他汀水合物能战胜无定型的技艺流毒，但未通过定性或定量实验数据加以证实，并且，所述偏差的一部门在本发明中也一样存在。另，I型结晶是有可能飞扬生物利费用的。
6、权力人意见
苦求人以为晶体与不同结晶水的结晶水合物确定具有不同的XPRD的主见不能确立，有证据证明溶剂化与非溶剂化以及含水量一致的晶体可以具有几近相通的XPRD。
技巧域手艺人员基于仿单的内容可以晓得，本专利的X射线衍射图对应的是I型晶体，其含水量可以在未必畛域内变动，权利要求1要求珍惜的是含有1~8摩尔水的I型晶体。
求告人不有证明水含量分歧的晶体其13CNMR必定分歧，才力域武艺人员根听说明书的内容能够实施权力要求2的技术手段方案，于是，权利要求2悍然空虚。
注明书公开了本专利含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的布局及其分析数据，公然了其制备方法、制备实施例及其有益成效。有反证注释，水合物晶体中的水可以以结晶水的模式具备，也能够不以结晶水的内容存在，有专家证言证明本专利属于后者。
7、有用宣告选择要点
固然有证据评释对于个别化合物来讲，溶剂化与非溶剂化的结晶会具有几近纯粹沟通的XPRD，但威力域中，大多精神的水合物中的水都可在晶胞中占位而发生发火差别的XPRD。就某种特定水合物晶体而言，其水合物中的水事实会不会占位，水的存在大要含水量的多少是否会影响其XPRD，在身手域中并无统一的教诲。另，本专利未供给响应证据。
权力要求1～3回护的结晶打造品是通过其组成(阿托伐他汀，水含量)与宏观构造(XPRD或13CNMR)一块儿界说的，水含量是其制作品构成中必不可少的一有部分，但是，阐明书中仅传播鼓吹其水含量为1～8摩尔，优选3摩尔，但不有提供任何定性或定量的数据证明其失掉的I型结晶阿托伐他汀水合物中确实包孕1～8摩尔(优选3摩尔)水，即便是最详细的实施例1也没有对其出产品中的水含量进行测定；而且，从其制备法子的法度、以及用于表征制作品晶型的XPRD与13CNMR数据及谱图中也没法确切地推知其制造品中必然含有水，更无法推知此中的水含量为1～8摩尔(或3摩尔水)。是以，才力域技能人员根听仿单公开的内容无法确认权利要求中爱惜的出产品。
本案中，制备施行例所记实的制备I型结晶的方法中使用了I型结晶的晶种，该晶种既是制备办法的原料肉体之一又是方针制作物，这样的制备门径对于所属妙技领域的技术人员而言无疑是死循环，无奈取得作为资料的I型结晶也不克不及失掉作为目标出产物的I型结晶，该制备施行例本身性子上并未悍然如何制得I型结晶。
在这该一般性的制备方式中，某些具体的功底条件，比喻包括结晶操作中最为必要的前提之一~降温速度，都未提及，需要摸索选择，其间是否需要缔造性休息抑或需要过度休息不得而知，所属妙技领域的武艺人员可否制备失去指标制作物是个疑问。事实上，I型结晶确实难以制备获取，根据专利权人所提交的证据，在已有I型结晶作为晶种的状况下，一再施行例1的法子，施行例1记实了加热至多10分钟，而专利权人反复时现实加热10小时以上。根据已有晶种的制备实施例尚且如此难以制备该结晶，况乎不有晶种缺少具体功底条件的泛泛制备办法。
8、最高院认定
手艺方案的再现与是否治理了技能标题、制造生了技术手段成绩的评价之间，具备着前后顺序上的逻辑关系，应首先确认本事域武艺人员根据阐明书公然的内容是否能够完成该技术手段方案，然后再确认是否办理了妙技标题问题、发生了武艺成绩，在差错妙技方案本人是否可以实现作出确认的前提下，其与现有武艺相比是否能够方案相应的技能问题，并完成有益的技艺造诣均无从谈起。本案中，二审法院实践并无思量本专利权利要求制约的妙技方案的可完成性，而是起首思忖发明要解决的技术标题问题，进而考虑与要解决的技术标题问题相关的化学物理功用参数，该审理思路欠妥，本院予以更正。
沃尼尔?朗伯公司主张本专利央求关怀的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中水的性质为通道水，在特定的1-8摩尔畛域内变幻，不会对XPRD发生影响。对此，本院以为，现有证据告白技能花样域对于某种精神的水合物中的水事实会不会占位，水的具备或含水量的多寡是否会影响到其XPRD并不具有抗衡的指点，沃尼尔?朗伯公司应对其上述主张供给证据予以证实。本专利注明书中仅是传播鼓吹本专利中无水内容和水合内容是等价的，但Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水下场属于“水不占位，不影响晶体的XPRD”的物资，仍是属于“水会占位，会影响晶体的XPRD”的物质，沃尼尔?朗伯公司并无证据证实。退一步而言，纵然如沃尼尔?朗伯公司主见的通道水在水合物中不占位，不影响晶体的XPRD，沃尼尔?朗伯公司也没有证据证明本专利权力要求所限制的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水属于通道水。
沃尼尔?朗伯公司认可本专利注明书中未测定失掉的Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有几多水，也认可通过本专利说明书公然的图谱自身不克不及确定对应的化合物中水的含量，在注明书独一声称性结论的状况下，本领域武艺职员无奈确认本专利哀求眷注的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物确实含有1到8摩尔水，优选3摩尔水。其次，根据上述嘉林公司提交的证据4和6中对结晶水和水合物的定义，本专利求告爱惜的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中所含水的性质应为结晶水，不是吸附水。但结晶水中还包括了通道水与进入晶格的占位水等，这些分歧具有形式的水与晶体汇集的严密水平是差别的，直接选择着这些水分子在晶体中具有的摇动性。根据本院查白的本专利注明书的相关记实，满足峻厉药物要乞降规格、具有更好的存储摇动性一样属于本发明必需要操持的技能标题问题，而水合物中含水量和水的具有模式直接影响到上述技艺问题的打算。目前没有证据证明本专利恳请关怀的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中水的具体存在内容，技巧域技术职员根据本专利阐明书的内容没法确认本专利求告顾惜的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物是否可以规划上述妙技标题。综上，水含量真实认对于确认本专利产品而言是必不可少的，与本发明要用意的手艺标题也紧密亲密相关，由于本专利注明书并未对此进行清楚与残破的阐明，故不相符专利法第二十六条第三款的规则。
沃尼尔?朗伯公司在二审中提交天津大学试验呈文和在再审中提交证据7、8均用于证实本事域技能人员根据本专利阐明书公开的内容能够制备获得本专利苦求珍爱的出产品。但如上所述，本专利仿单不有对Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水进行清晰、残缺的阐明，阐明书从根底上曾经不相符专利法第二十六条第三款的划定规矩，即使沃尼尔?朗伯公司提交的上述履行性证据中终极失去的出产品经丈量确实为I型结晶阿托伐他汀三水合物，也不克不及窜改本专利不相宜专利法第二十六条第三款的规则的客观事实。
综上，本专利说明书不适宜专利法第二十六条第三款的规定，二审讯决撤销专利复审委员会第13582号选择，实用法令错误，依法应予消弭。依据《中华公家共和国行政诉讼法》第五十四条第(一)项、第六十一条第(二)项与《最高公家法院对付执行＜中华公家共与国行政诉讼法＞若干标题问题的解释》第七十六条第一款、第七十八条之划定，裁决以下:一、撤销中华公家共和国北京市初级人民法院(2010)高行终字第1489号行政讯断。二、坚持中华人民共和国北京市第一中级民众法院(2009)一中知行初字第2710号行政讯断。本案一审案件受理费和二审案件受理费各100元，均由沃尼尔?朗伯有限义务公司包袱。本裁决为终审裁决。
附表1：涉案专利权利要求
参考文献：
1. Cortellis
2.国家常识打造权局官网
3.专利复审委员会官网
4.专利ZL96195564.3
5.最高法（2014）行提字第8号行政裁决
6.《药物晶型专利珍惜》
7.从阿托伐他汀和来那度胺专利诉讼案件获得的启迪~药物专利中存在的手艺要点埋伏。
8.降脂药阿托伐他汀的美国专利关怀策略。
9.阿托伐他汀有用宣告恳请案评析。
