药明康德编译收拾整顿（起原：NatureReviews Drug Discovery)
历史上驰誉的花着巨匠哈里·胡迪尼（Harry Houdini）最专长的绝技即是“逃脱戏法”，他能够从任何手铐、绳索、保险柜等拘束中胜利逃走。而癌细胞彷佛也是细胞中的“胡迪尼”，不管采纳甚么类型的疗法，总有一些癌细胞能够逃脱疗法的杀伤而死灰复然。它们又有甚么“绝技”能够每每逃脱抗癌疗法的追杀？近日，Nature Reviews Drug Discovery上发布的一篇综述对癌细胞的“逃脱戏法”进行了盘货。今日药明康德模式团队将连系这篇综述与其它公然资料的形式，为读者简介一下癌细胞的“逃脱绝技”和咱们能够采取的应答战略。
两种差异的“逃脱门径”
在癌症耐药性的研究中，汗青上最受研发职员存眷的是基因渐变驱动的耐药性。简单来讲，抗癌疗法，尤其是靶向药物，一般经过抑制特定靶点的服从来导致癌细胞的出世。而癌细胞可以颠末发生基因突变，导致它们可以绕过靶点被抑制的影响，譬喻在靶点蛋白上的突变导致药物无奈再跟靶点散漫；可以激活信号通路文雅的效应子，大要激活包揽生涯信号通路。这些基因渐变可能原先就在很少的细胞中具备，也可能在遭受药物医治的进程中制造生。带来的终究是随身带渐变的癌细胞对靶向疗法制作生耐药性。
而近些年来的研究表明，癌细胞在不孕育发生基因渐变的情况下，也能够对靶向疗法孕育发生耐药性。这种“逃脱方法”与癌细胞的可塑性（plasticity）相关，有些癌细胞通过在基因解释和表观遗传学方面的改动，转酿成为更能够耐受抗癌疗法的形状。这类耐药性的孕育发生方式近年来成为科学家们钻研的重要偏袒。上面咱们来看看这种耐药性发作的机制。
▲基因渐变介导和表观遗传学介导的耐药性（图片来历：参考资料[2]）
药物蛊惑可塑性（drug-induced plasticity）的机制
接受药物医治后细胞可塑性的份子机制目前尚无纯粹说明，不外癌细胞状态的转变历程极可能分为两步：第一步，癌细胞进入一个生长迟缓的药物耐受状态，然后这类细胞进一步从新编程，成为耐药性细胞。
破裂迟钝的细胞的出现
从对药物敏感的增殖状态转变为成长敏感、对药物耐受的状态其实不是癌细胞的“独门特技”。事实上，这种细胞状态的篡改最初在细菌中被发明，细菌在碰着抗生素挑战后可以泛起对药物发生发火耐受，然则生长急速的状态。然而在去掉抗生素以后，它们又会复原到增殖状态，况且从新对立生素敏感。这个征象表明耐药的可塑性并非由基因转变介导的。
风趣的是，在体外实行表明，癌细胞也接纳了沟通的策略。这类对正本致命药物发作暂时耐受能力的癌细胞亚群喻为“drug-tolerant persisters”（DTPs），它们最初在非小细胞肺癌（NSCLC）中被发现，而后在结肠癌、黑色素瘤与胶质母细胞瘤中也被发明。与细菌同样，当去掉抗癌药物以后，这些原来对药物耐受的细胞又会天生对药物敏感的细胞，意味着它们的耐药状态是暂时的。
进一步的研究表明，细胞进入割据湍急的状态是对药物发生耐受的先决前提，而且这类耐药机制好像自力于癌症类型和药物类型。这一发明象征着靶向细胞转变为团结湍急状态的历程是一种无味的抗癌战略。例如，在基本相胞癌（BCC）中，假定指使对药物孕育发生耐受的湍急割据细胞放慢增殖，会让它们重新对Hedgehog（Hh）信号通路抑制剂vismodegib敏感，导致细胞的死亡。
▲癌细胞孕育发生暂时药物耐受与永久抗药性的重编程历程（图片来源：参考资料[1]）
转变为对药物孕育发生永世抗性的细胞状态
这些对药物发生发火耐受，破裂机灵的细胞能够通过进一步的重新编程，失去对药物的永远抗性。这一重新编程的历程与表观遗传学和转录变卦干系。其他，肿瘤的微状况与癌细胞的初阶会在抗性状态的发作中也起到紧要感召。
调控细胞可塑性的表观遗传学机制
细胞对药物耐受手法的可逆性表明，表观遗传学层面上的从新编程起到了极为必要的感召，最近的钻研也表明，细胞表型的变动与组卵白甲基化的显著改动干系。例如，具有组卵白甲基转移酶性能的EZH2蛋白在神经内排泄前哨腺癌中高度批注。神经内渗出前方腺癌是一种老火的去势招架性火线腺癌。这些癌细胞转化成为不拜托雄激素受体介导的信号通路进行增殖的外形，因此对靶向雄激素信号通路的疗法发生发火耐药性。应用遗传学兴许药理手段在转化为神经内分泌形态的前方腺癌细胞中抑制EZH2蛋明的活性，能够逆转这类细胞表型的转变，复原它们对药物的敏感性。
值得留神的是，EZH2的高度评释在肺癌小鼠模子中促退肺癌细胞分化为神经内分泌形态，这意味着EZH2会在多种癌症类型中介导神经内渗出表型的潮解。
除了EZH2之外，名为REST的表观遗传学因子也在神经内分泌前方腺癌和肺癌中介导癌细胞向神经内排泄表型的分解。
调控细胞可塑性的重要转录因子与信号通路
科学家们对癌细胞转录组的剖析创造了与细胞可塑性相干的需求转录因子，个中SOX基因家族中的多个成员在介导药物激发的细胞可塑性方面起到须要感导。个中，在植物履行中，SOX2可以利诱前方腺癌和肺癌细胞潮解为神经内排泄表型。而SOX10能够引诱彩色素瘤和乳腺癌细胞分化为与神经脊（neural crest）细胞不异的状态，而且对药物产生抗性。
近年来的钻研还发现了与药物激发的细胞可塑性关连的多条信号通路。它们收罗WNT-β-连环素信号通路， IL-6-STAT3旌旗灯号通路，以及类维生素A X受体（retinoid X receptor, RXR）旌旗灯号通路。
肿瘤微情况对细胞可塑性的影响
实体瘤不单搜聚癌细胞，还蕴含成纤维细胞、内皮细胞、肿瘤浸润免疫细胞等多种繁杂成分。烦复的肿瘤微环境经由排泄因子与细胞外基质能够调控细胞的可塑性，从而介导药物抗性的制造生。
癌症关系成纤维细胞（CAFs）在黑色素瘤中经由进程渗出肝细胞生长因子（HGF）等可溶性因子，以及与癌细胞的干戈，促退疗法抗性发生。病例试验数据表明，血浆中HGF因子水平越高，患者对BRAF抑制剂vemurafenib的响应越差。
除了CAFs之外，巨噬细胞、炎症、与血管密度/散布都与药物抗性的发生关连。
靶向癌细胞可塑性的战略
由于细胞可塑性在药物耐受和抗性的孕育发生方面具有的须要作用，靶向推进细胞可塑性的机制有望带来更深切与耐久的医治的效果。针对细胞可塑性的治疗战略可以分为三大类：经由过程抑制调控细胞可塑性的分子机制，防范可塑性的发作；特异性靶向细胞转化以后的外形；逆转细胞转化的历程。下面咱们来看看科学家们在这三个方面取得了哪些进展。
▲针对细胞可塑性的三种治疗战略（图片本源：参考资料[1]）
抗御肿瘤细胞可塑性的产生
因为对孕育发生耐受的残存癌细胞进行继续医治可能招致它们转变为永世耐药的形态，理论上使用间歇性治疗可能一把手抑制抗性的发生。滑稽的是，在运用vemurafenib医治彩色素瘤细胞时，间歇性给药方式将细胞对药物敏感的时间拖延时间了一倍。间歇性医治方式在管束后方腺癌患者的肿瘤搁浅方面也浮现出可喜的效果。
而敷衍细胞可塑性发作的另一个方法是靶向招致细胞表型变化的环节信号节点。当前有多款在研疗法在临床前与晚期临床实行中靶向在细胞形态转化中起到重要作用的表观遗传学因子、转录因子以及要害性信号通路，详细信息请看下面的表格。
特同性靶向细胞转化后的外形
细胞转化为对药物发生发火抗性的状态之后，只管对已有疗法发生发火了抗性，但是可能袒露出新的缺欠，靶向新的弊病可能带来新疗法。
例如，在NSCLC中，受体酪氨酸激酶AXL的注解与癌细胞的上皮间质转化（EMT）特征关系，这象征着AXL可能成为医治NSCLC的新靶点。AXL抑制剂SGI-7079与EGFR抑制剂erlotinib联用，能够在小鼠模型中提高间质样NSCLC细胞对erlotinib的敏理性。彩色素瘤细胞在蒙受药物治疗后也会提高AXL的表白，在肿瘤移植模子中，运用靶向AXL的抗体偶联药物与MAPK抑制剂能够协同劝化，抑制肿瘤的成长。
针对细胞转化后形状中新靶点的研究信息请拜见上面的表格。
逆转细胞可塑性
由于细胞可塑性首要受到表观遗传机制的调控，因此使用药物疗法逆转这一进程，实践上可让这些细胞从新对药物变得敏感。
如前所述，EZH2的高度解释与前方腺癌在接受第二代雄激素疗法治疗后转化为神经内渗出火线腺癌关系。是以，多款EZH2抑制剂在多项临床实验中承受测验。然而，葛兰素史克（GSK）公司的EZH2抑制剂GSK2816126在1期临床实验中并无展示出紧缺的临床活性。这象征着钻研人员可能需要思索其它表观遗传学调理因子，例如REST。
其它，使用靶向蛋白降解手段，可以靶向原先难于成药的转录因子蛋白（例如SOX蛋白），从而对逆转调控细胞可塑性的基因疏解过程。在逆转EMT过程方面，靶向E-钙粘蛋白合成历程的JMF3086招致E-钙粘蛋亮的从新注释，况且让NSCLC细胞系对EGFR酪氨酸激酶抑制剂从新打造生敏感性。
逆转细胞可塑性的研发信息请见下表。
结语
只管靶向疗法的问世给癌症医治带来了长足的提高，但是癌细胞也进行出相应的“逃脱绝技”。除了已被深切钻研的基因突变之外，比来的研讨创造细胞可塑性是癌细胞逃脱疗法杀伤的必要原因。
靶向细胞可塑性有望提供一种改良已有疗法的疗效与速决性的神奇渠道。固然近些年来的研讨发明了介导细胞可塑性的一些分子机制，可是想要更好地相识与靶向这一过程，咱们还需要克制多重挑衅。此中征求创造更多预料性生物标志物，让我们能够依据细胞可塑性对患者进行细分。更精确地了然肿瘤细胞表型变化的新闻进展，差异的患者在承受药物治疗后，残余的肿瘤细胞可能处于一致的耐药状态。由于肿瘤的异质性，残存的肿瘤细胞也可能接纳不合的机制诱发可塑性的发生发火。是以，对剩余肿瘤细胞的阐发将是指导进一步医治的环节。
我们期待跟着科技的行进，科学家们能够压迫这些挑战，打点出堵死癌细胞逃脱之路的法子，拖延时间患者的减缓工夫，乃至让治愈成为可能！
参照资料：
[1] Boumahdi & Sauvage, (2019). The great escape: tumour cell plasticity in resistance to targeted therapy. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-019-0044-1
[2] Easwaran et al., (2014). Cancer Epigenetics: Tumor Heterogeneity, Plasticity of Stem-like States, and Drug Resistance. Molecular Cell, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.05.015.
[3] Pisco & Huang, (2015). Non-genetic cancer cell plasticity and therapy-induced stemness in tumour relapse: ‘What does not kill me strengthens me’. BJC, https://doi.org/10.1038/bjc.2015.146
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