作者：Mary
Sotagliflozin开头由Lexicon Pharmaceutical开荒，2015年11月，Lexicon与赛诺菲签署协议单干垦荒。Sotagliflozin于2019年4月26日获欧洲药物希图局（EMA）准许上市，商品名为Zynquista?。Sotagliflozin是一种钠—葡萄糖协同转运卵白SGLT1和SGLT2的双效口服克服剂，在欧盟获批用作胰岛素的接济疗法，用于最优剂量胰岛素管束血糖欠安的1型糖尿病（T1D）患者（BMI≥27千克/m2）。另外其还在发展治疗2型糖尿病的临床三期试验。分散这个新药，小编操作药渡数据库梳理了SGLT靶点药物的全球市场格式，供各人参照。
图1. Sotagliflozin(Zynquista?)研发企业
Sotagliflozin介绍
图2. Sotagliflozin的结构（数据起原：药渡数据库）
图3. Sotagliflozin的根柢消息（数据根源：药渡数据库）
表1. Zynquista?的研发历程
Sotagliflozin的病例数据
有用性：三项III期病例执行（Studies309、310、312）是支持sotagliflozin上市要求的症结病例数据。
Study 309（NCT02384941）和Study 310（NCT02421510）是多核心、随机、双盲、安抚剂对照的两项实验，共招募1575例T1D患者，离别注射200mg，400mg的sotagliflozin和抚慰剂，指标是评估sotagliflozin在T1D患者中的安然性、无效性与耐受性，首要权衡尺度是糖化血红蛋白（HbA1c）的程度。终究表示在蒙受200mg或400mg的sotagliflozin医治24周之后，能够无效HbA1c程度飞腾0.4%，病例收益显著，而宽慰剂不有飞腾HbA1c水平。
第三项关头病例3期实验Study 312（NCT02531035）共招募1405例T1D患者,分别打针400mg的sotagliflozin和劝解剂，进一步评价sotagliflozin在T1D患者中的医治的效果，主要衡量标准是HbA1c水平低于7.0%且无严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒患者的比例。下场展现，治疗24周之后，在约29%的注射400mg sotagliflozin患者中有效，而遭受劝慰剂医治的患者中为15%。
不良反馈：最常见的不良反应是腹泻、血液中酮浓度抬高、阴茎的酵母菌污染、尿频尿急、尿道感染、口干、头晕等。个中糖尿病酮症酸中毒（DKA），概略是其遭FDA回绝上市要求的缘故原由。
SGLT1和SGLT2靶点概述
葡萄糖在生物体内不能静静经过细胞膜，必须仰仗于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。钻研表明，机体主要存在两大类葡萄糖转运蛋白，即葡萄糖转运卵白（glucosetransporter，GLUT）和钠-葡萄糖协同转运卵白（sodiumglucose cotransporter，SGLT）。GLUT 以毋庸耗能量的易化扩散方法顺浓度梯度转运葡萄糖，属溶质载体家眷2（SLC2）基因家眷。SGLT 则以斲丧能量的自动办法逆浓度梯度转运葡萄糖，属于质载体眷属5（SLC5）基因家眷。SGLT在葡萄糖的主动重吸收中起侧必要的感化，主要有2 种，即SGLT1 与SGLT2。
SGLT1 主要注解于小肠刷状缘与肾近曲小管的S3 节段中，大批抒发于心脏、气管和脑，其首要当真在肠腔中转运葡萄糖与半乳糖，重排汇肾近曲小管未被SGLT2 重吸引的10% 的葡萄糖。SGLT2特定正文于肾近曲小管S1 段，担任肾近曲小管对原尿中葡萄糖的重吸收，介导约90% 肾葡萄糖重吸收。Sotagliflozin是一种钠—葡萄糖协同转运卵白SGLT1和SGLT2的双效口服压抑剂,经由过程压迫SGLT1来削减葡萄糖在胃肠道吸支付血，同时降服SGLT2而增长葡萄糖的倾轧，从而有效地飞扬血糖水平。
（数据本源：Sanofi/Lexicon官网）
图4. Sotagliflozin的浸染机制
糖尿病简介
依据国际糖尿病联盟（IDF）发表的数据闪现，全球有4.25亿的糖尿病患者，何况预想患者人数在2045年将高达6.29亿。由于中国远大的人口基数，糖尿病患者人数约1.1亿，盘踞环球的1/3。因而糖尿病的防控与医治引起全世界存眷。
图5. 全世界糖尿病患者散播情况（数据来源：IDF官网）
糖尿病首要分为四种类型，包罗1型糖尿病（B细胞破碎摧毁，胰岛素绝对缺失）、2型糖尿病（胰岛素分泌不够陪伴胰岛素抵拒）、妊娠期糖尿病与其他非凡类型的糖尿病，大多数为1型（约占5.0%）与2型（占90%以上）糖尿病。今朝，用于糖尿病医治的药物包孕胰岛素，胰岛素促排泄剂、二甲双胍、胰岛素增敏剂、α-糖苷酶克制剂、DPP4压榨剂（列汀类），GLP-1激动剂与SGLT-2克服剂。
SGLT靶点药物研发管线
表2. 举世上市及病例在研的SGLT1/ SGLT2双靶点药物
当前举世上市的但凡SGLT2胁制剂用于医治2型糖尿病, Sotagliflozin（索格列净）是寰球首个获批上市治疗1型糖尿病的SGLT1/SGLT2双通道胁制剂。与单死守的SGLT2压迫剂相相比，SGLT1/SGLT2双通道打败剂具有多重优势，其降糖成效更好，能更好的控制餐后血糖程度，可减少泌尿生殖器净化，对肾死守受损的患者一样有效。除了已获批上市的索格列净，还有三个在研的SGLT1/SGLT2双通道打败剂，别离为诺华的LIK-066，Lexicon的LX-2761，与上海研健的YG-1699。目前数据浮现，YG-1699不管是体外活性，决议性，PK,体内药效与成药性，都比索格列净具有显明优势。YG-1699有望成为继索格列净之后，全世界第二，中国首个获批的SGLT1/SGLT2双通道降服剂。
表3. 环球上市及病例在研的SGLT2靶点药物
全世界共有18款SGLT2榨取剂也曾获批上市用于医治2型糖尿病，蕴含Dapagliflozin（达格列净），Canagliflozin（卡格列净），Tofogliflozin（托格列净），Luseogliflozin（鲁格列净），Ipragliflozin（依格列净），Empagliflozin（恩格列净），Ertugliflozin（埃格列净），Sotagliflozin（索格列净）等新药及其形成的复方制剂。其他，尚有将近20款处于病例研讨阶段的SGLT2靶点药物。
鉴于中国弘远的糖尿病患者基数，多个国外企业也纷纭在中国组织其已上市的降糖药，包孕勃林格殷格翰(中国)投资有限公司的恩格列净、杨森制药有限公司的卡格列净、阿斯利康投资(中国)有限公司和百时美施贵宝(中国)投资有限公司协作研发的达格列净、默沙东研发(中国)有限公司的艾格列净。
其中达格列净、恩格列净和卡格列净三款SGLT-2压抑剂因为上市年光相对较早，环球贩卖额突出，于是成为了海内仿制药的必争之地。以山东鲁抗医药股分有限公司（达格列净片）、江苏豪森药业小我有限公司（恩格列净片，卡格列净片）、四川科伦药业股分有限公司（恩格列净片）、正大天晴药业团体股分有限公司（恩格列净片，卡格列净片）、江苏万邦生化医药集团有限义务公司（恩格列净片）为代表的多家国际企业结构了它们的仿制药研发。
表4. 按进口讲述的列净类药物种类
另外，海内企业按化学1.1类陈诉的列净类药物品种囊括万格列净、荣格列净、泰格列净、艾格列净、加格列净与恒格列净等。代表性企业为江苏万邦生化医药小我有限责任公司、广东东阳光药业有限公司、天津药物研讨院有限公司、上海艾力斯医药科技有限公司、山东轩竹医药科技有限公司和江苏恒瑞医药股分有限公司等。
表5. 国内企业按化学1.1类秘要的列净类药物品种
总结
Sotagliflozin是首个获批上市的SGLT1/SGLT2双效压榨剂，在欧盟获批用作胰岛素的扶直疗法，用于最优剂量胰岛素管制血糖不好的1型糖尿病（T1D）患者（BMI≥27 kg/m2）。举世糖尿病患者高达4.25亿，且2型糖尿病患者占90%以上。中国作为人口大国，糖尿病患者人数超越1.1亿，位居环球第一，这也导致我国糖尿病药物行业竞争尤其剧烈。而SGLT靶点药物是一种新机制的降糖药物，不仅能无效改良血糖程度，还具有飞扬体重，改善血脂和降低低血糖发生的风险等上风。
海外超越60家大大小小药企也纷繁展开SGLT2抢手靶点的药物研揭晓局与仿造，个中网罗由江苏万邦，广东东阳光，天津药物钻研院，上海艾力斯，山东轩竹与江苏恒瑞等代表性企业的6个在研1.1类新药（万格列净、荣格列净、泰格列净、艾格列净、加格列净与恒格列净），因而可知该靶点药物竞争日趋剧烈。另外，上海研健的YG-1699，研发进度领先，有望成为举世第二，中国第一的SGLT1/SGLT2双通道按捺剂。
缩略词：
GLUT：glucosetransporter，葡萄糖转运卵白
SGLT：sodiumglucose cotransporter，钠-葡萄糖协同转运蛋白
参照文献：
[1] Lexicon、赛诺菲、IDF官网
[2] 药渡数据库，https://data.pharmacodia.com/
[3] CDE、EMA官网
[4] 段娟慧, 巫冠中. SGLT1/SGLT2两重压迫剂-Sotagliflozin的研究概况[J]. 中南药学, 2015(9):947-950.
