作者：Mary
Selinexor由KaryopharmTherapeutics研发，于2019年7月3日获美国食物药品监视管理局(FDA)允许上市，商品名为Xpovio?。2018年5月24日，KaryopharmTherapeutics与德琪医药签署协定，德琪医药领有在中国海洋和澳门开拓与贸易化Selinexor的全部肿瘤顺应症的权利。Selinexor是一种核输入蛋白-1(XPO1)拮抗剂，与低剂量的地塞米松联合用于医治5种现有疗法耐药的复起事治性骨髓瘤(rr美女)，此类患者既往已接受了以下医治，即2种卵白酶体按捺剂(PIs)—Velcade?(硼替佐米)和Kyprolis?(卡非佐米)，2种免疫调节剂(IMiDs)— Revlimid?(来那度胺)和Pomalyst?(泊马度胺)以及CD38单克隆抗体 Darzalex?(daratumumab)。他们最多对1种PI、1种IMiD和Darzalex?及最新蒙受的疗法耐受。分离这个新药，小编操纵药渡数据库梳理了核输入蛋白XPO1靶点药物的全球市场花色，供人人参照。
图1.Selinexor打造品
Selinexor介绍
图2.Selinexor的结构（数据来历：药渡数据库）
图3.Selinexor的根本动态（数据来源：药渡数据库）
Selinexor的临床数据
无效性：Selinexor能够失掉FDA放慢批准，主如果基于关头II期的STORMPart2（NCT 02336815）病例执行。STORMPart2实行目的是评价80mgSelinexor与20mg地塞米松（每周两次，第1天与第3天给药）联适用于复发难治性骨髓瘤（rrMM）患者的疗效。入组的122名患者先前已遭受过三种或多种抗骨髓瘤医治方案，即糖皮质激素、2种蛋白酶体压制剂（PIs）—Velcade?（硼替佐米）和Kyprolis?（卡非佐米）、2种免疫疗养剂（IMiDs）—Revlimid?（来那度胺）与Pomalyst?（泊马度胺）以及CD38单克隆抗体Darzalex?（daratumumab），而且打造生耐药。究竟显示，Selinexor与低剂量的地塞米松联实用药，在83名复发性骨髓瘤患者中具备更高的收益风险比，其总客观减缓率（ORR）为25.3%（95％CI：16.4,36），中位响应继续岁月为3.8个月。
不良反应：最思空见贯的不良反馈是会引起血小板减少，萎顿，恶心，贫血，白细胞计数低（白细胞削减），体重降落，发热，腹泻，吐逆，低钠血症，中性粒细胞削减，白细胞减少，便秘，头晕，失眠，味觉阻滞，眼力模糊等。
XPO1靶点概述
核输入卵白1 (exportin 1，XPO1) ，也称为CRM1(chromosomal maintenance 1) ，是karyopherin-β家眷最紧要的出核转运受体之一，卖命逾越240种蛋亮的出核转运，其中包括了多种抑癌基因蛋白(tumor suppressor proteins，TSPs)，如P53、P73和FOXO1等；成长休养蛋白(growth regulatory proteins，GRPs), 如IκB、Rb、P21、P27、BRCA1和APC等；以及抗凋亡卵白，如NPM、survivin和AP-1等。在细胞核内，XPO1和RanGTP与含有NES(aleucine-rich nuclear export signal)的货物卵白分离，形成倔强的出核转运复合体，并经过XPO1与核孔卵白的互相浸染，穿越核孔复合体处所通道;进入细胞质后，在RanGAP的感导下，RanGTP被水解为RanGDP，出核转运复合体解聚，货物蛋白被释放。
在特定的肿瘤细胞中，XPO1过量注释，并招致多种TSPs、GRPs 及抗凋亡蛋鹤发生亚细胞定位及功能的杂遝，从而压迫肿瘤细胞的凋亡进程，促成肿瘤的发生进行。XPO1作为抗癌医治的潜在靶标，颠末克服XPO1的出核转运进程，制止TSPs、GRPs及抗凋亡蛋亮的过度出核转运，从而保持核内有效浓度并阐扬抑癌浸染。
图4. XPO1介导的蛋白出核转运机制
全世界上市及病例在研的XPO1靶点药物
图5.按研发阶段统计XPO1靶点药物数量（从药渡数据库收拾整顿）
表1.全球上市及临床在研的XPO1靶点药物
今朝仅有1款可劝化于XPO1靶点的药物获批上市。Selinexor是第一款也是独逐个款被FDA准许用于治疗2种蛋白酶体降服剂（PIs）、2种免疫调治剂（IMiDs）与CD38单克隆抗体均医治战败的复举事治性骨髓瘤（rr米女）的创新药。鉴于KaryopharmTherapeutics与德琪医药签定了协议，德琪医药领有在中国海洋和澳门开发和贸易化Selinexor的全数肿瘤顺应症的权力。往年德琪医药宣布，Selinexor已获得2个国度药品照管用意局的临床批件。临床实行CTR20190858首要指标是评价Selinexor治疗复举事治多发性骨髓瘤平安及无效性；病例执行CTR20190882钻研Selinexor用于治疗复举事治充溢大B淋巴瘤的安全性和无效性。Selinexor在中国顺遂获得病例批件，给一样亟需创新疗法的复起事治性骨髓瘤中国患者带来了新巴望。
Verdinexor一样是由KaryopharmTherapeutics研发的，用于治疗流感病毒，今朝处于病例II期。其具有与一般抗病毒药物不合的广谱抗病毒感化，拥有全新的双重机制，打败生命周期对XPO1有交付的病毒的复制，同时经由解除细胞因子介导到达炎症的缓解。
图6.Verdinexor医治流感病毒污染的感导机制
此外，另有三款处于病例I期的XPO1靶点药物，其中Eltanexor和BIIB-100也是由KaryopharmTherapeutics斥地的。目前，BIIB-100（KPT-350）已被百健公司收购，正在进行肌萎缩性脊髓侧索软化症顺应症研发的临床I期阶段。在一些ALS病例中，由渐变体C9orf72基因发作的无比RNA会阴碍RanGAP介导的核输入，招致蛋白质在应激颗粒中积累。而BIIB-100经由历程与XPO1靶点团圆，可以调治蛋明的核转运，从而削减应激颗粒的沉积。CBS9106是由CanBas、Stemline两个公司一起协作开辟的，正在进行I期病例履行。
图7.BIIB-100（KPT-350）治疗肌萎缩性脊髓侧索软化症的感导机制
不难看出，KaryopharmTherapeutics是XPO1靶点药物的龙头企业，该企业领有奇幻的抉择性核输入手艺，操纵合计机模拟合成一系列XPO1小份子压迫剂，网罗上述的Selinexor、Verdinexor、Eltanexor、BIIB-100，该类化合物经由历程一种可逆及高决定方式云散XPO1的第528位半胱氨酸残基，从而推进癌细胞凋亡。
Karyopharm公司是一家专一于举世立异药开发的生物医药公司。公司以核输入卵白克制剂关连靶点进行立异药物的斥地，其在研的上述药物，除了经由单药及联合用药治疗多种肿瘤外，也在神经退行性病变、炎症、自己免疫性疾病、病毒沾染等多种疾病方面也透露表现死亡物活性。
德琪医药介绍
德琪医药是一家埋头于病例新药拓荒的创复活物制药公司。德琪安身中国和亚太周边，经由从早期到后期的病例在研制作品的开发与引进环球已上市的童稚打造品，将最尖端的立异疗法带给患者。其领有的产品管线涵盖实体肿瘤、血液肿瘤和病毒传染三大医治范畴，首要聚焦于肿瘤翻新药物的启迪与联合治疗。
该公司在2018年与KaryopharmTherapeutics发起策略相助，一同斥地四款处于病例研讨阶段的立异药物。四款药物包孕三款XPO1靶点的SINE战胜剂，和一款PAK4与NAMPT双靶点战胜剂。德琪医药获患了Selinexor与Eltanexor在中国大陆与澳门的启示与商业化权力；Verdinexor与KPT-9274在中国陆地、澳门、台湾、香港、韩国与东南亚国度同盟成员国的启示与贸易化权利。
图8. 德琪医药公司制作品管线
总结
Selinexor是仅有一款被FDA批准用于治疗2种卵白酶体压抑剂（PIs）、2种免疫调治剂（IMiDs）和CD38单克隆抗体均医治败北的复发难治性骨髓瘤（rrＭＭ）的创新药，为该类病患者供应了全新的医治方案。
Karyopharm Therapeutics把持其稀罕的选择性核输出武艺，开辟了多款XPO1靶点胁制剂，和一款PAK4与NAMPT双靶点压制剂，在核输出卵白克服剂干系靶点的翻新药物研发畛域处于环球当先身分。
德琪医药经由外部竞争的方式，行使其丰厚的临床研发，新药囚系以及市场指点，在中国等亚太国度及地区，为具备多病发率和急迫研究需求疾病局限的患者带来了立异的医疗手腕与医治方法。
缩略词：
XPO1：Exportin 1; 核输出卵白-1
rrMM: Relapsed/Refractory Multiple Myeloma; 复发难治性骨髓瘤
PIs:Proteasome Inhibitor; 蛋白酶体压迫剂
IMiDs：Immunomodulator；免疫调治剂
TSPs: Tumor Suppressor Proteins，抑癌基因蛋白
GRPs: Growth Regulatory Proteins，生长休养蛋白
NES: a Leucine-rich Nuclear Export Signal;富含亮氨酸的核输出旌旗灯号
SINE：Selective Inhibitor of Nuclear Export；抉择性核输出按捺剂
参照文献：
[1]药渡数据库：https://data.pharmacodia.com/
[2]Karyopharm官网：http://www.karyopharm.com
[3]德琪医药官网：http://www.antengene.com
[4]Canbas官网：https://www.canbas.co.jp/
[5]Stemline官网：https://stemline.com/
[6]Expression, function, and targeting of the nuclear exporter chromosome regionmaintenance 1 (CRM1) protein[J]. Pharmacology & Therapeutics, 2015,153:S0163725815001163.
[7] Parikh K, Cang S , Sekhri A , et al. Selective inhibitors of nuclear export (SINE)–anovel class of anti-cancer agents[J]. Journal of Hematology & Oncology,2014, 7(1):78.
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[10] 刘沁颖，应敏刚，郑秋红. 出核转运降服剂的抗肿瘤临床转化研究搁浅[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2016,23(1):106-113.
[11] WidmanD G , Gornisiewicz S , Shacham S , et al. In vitro toxicity and efficacy ofverdinexor, an exportin 1 inhibitor, on opportunistic viruses affectingimmunocompromised individuals[J]. PLoS ONE, 2018, 13(10).
[12] www.sciencemag.org
[13] FDA、CDE官网
原问题：首款XPO1核输入蛋白克服剂上市，德琪医药放慢组织国内市场
