沙利度胺是“魔鬼”也是“天使”，魔鬼是由于它导致了15000例正常“海豹儿”，给了他们无限的漆黑与达观，但它又像一座宝库，60年来人们一直都在发掘，个中阿普斯特便是在沙利度胺的根抵上经由过程布局改造，去除不良反响，同时引入PDE4酶压迫剂的药效团，成为可浸染于PDE4与TNF-α双靶标压迫剂，进而成为治疗银屑病型关节炎的一线药物。
1 沙利度胺——优质的先导化合物
沙利度胺由于其严重的致畸、外周神经炎及便秘等反感召，于1961年撤市。但是在作为张惶药运用时，发现沙利度胺可经过降服肿瘤坏死因子α (TNF-α)而起到免疫调节和抗炎的浸染，随后科学家又缔造沙利度胺存在较强的抗血管天生作用和抗肿瘤活性。考虑到沙利度胺熟习的药理活性与感导靶点，美国Celgene 公司欲在沙利度胺的根基上经过布局改造，提高其对TNF-α的压榨活性，消除致畸与别的的不良反应，进步其溶解性和口服生物垄断度，以便于研收回一类新型的药物。
2 组织改造——开环是关键
对沙利度胺进行起头研讨发现，邻苯二甲酰亚胺环是必须的活性基团，将其开环后，活性高涨乃至失落。然则沙利度胺在生理条件下，谷氨酰胺环易发生水解开环，故意料沙利度胺的开环产物1与2可与靶标联结，于是研讨人员用容易的氨基酸或含庖代基的氨基酸与邻苯二甲酸造成亚胺，作为机关改造的切入点。
钻研者利用邻苯二甲酸酐与甘氨酸、β-氨基丙酸或γ-氨基丁酸反应失掉了3个容易羧酸链承办的邻苯二甲酰亚胺类衍生物，终究显现，当化合物的浓度达数百微摩尔浓度时，对TNF-α的克服活性仍不足50%，默示了容易的羧酸链庖代物对TNF-α几乎没有抑制活性。
随后增多侧链的芜杂度，引入苯环后，对TNF-α的榨取活性显着提高(IC50=260μmol·L?1)，与沙利度胺的活性至关，在苯环上持续引入别的包揽基后，活性进一步行进，个中衍生物7的活性最高(IC50 = 5.6 μmol·L?1)。
经由生物电子等排事理，末了的酰胺基团用烷基酰胺、羧基、羟基等基团置换后，发明生物活性均有不同程度的低沉，用酯键接替后活性前进。
在邻苯二甲酰亚胺芬芳环上分袂引入羟基、硝基、叔丁基、卤素与氨基，发现引入氨基后，活性进一步行进。
3 双靶标感化——引入PDE4酶克服剂的药效团
前期合成的化合物对磷酸二酯酶4 (PDE4)的战胜活性测定发明，仅含二烷氧苯基片段的化合物对PDE4有不一定的榨取活性，故猜测3, 4-二烷氧苯基片段活性必须基团。
故摹拟PDE4克制剂咯利普兰的组织，改变R1为乙基或环戊基，而R2基团则为羧基、甲酯基、酰胺基、氰基以及甲磺酰基，终归表明，R1为乙基时活性较环戊基高，R2为甲磺酰基时活性最好。
在衍生物11的基础出路一步观察邻苯二甲酰亚胺环上庖代基对PDE4与 TNF-α的压抑活性的影响：引入羟基或甲氧基后，对PDE4的压迫活性略有消沉，而引入甲基、氨基或二甲氨基后，对PDE4和TNF-α胁制活性均有抬高，而当引入乙酰胺基时，则其消旋体12对PDE4与TNF-α显然升高，而此时的侧链须为甲磺酰基。
衍生物12为消旋化合物，是美化机关中活性最强的化合物，份子中含有1个手性核心，况且该手性碳相连的氢原子不是酸性氢，不会经互变异构而变更构型，是以可将对映异构体拆分为摇动的光活体。执行表明，S-构型13对PDE4 和TNF-α的克服活性强R-异构5倍以上。
4 阿普斯特的批准上市
动物履行表明，S-异构体13具有良好的药代动力学本质，对雌性大鼠的口服生物独霸度F=64%，半衰期t1/2=5h，且存在中等水平的漫衍容积和低拔除率，对多种CYP氧化酶无抑打造用，血浆蛋白荟萃率90%。大鼠体内药效学履行告白具有较高的抗炎活性：用脂多糖威胁TNF-α天生的抑产用ED50=0.03 mg·kg?1；脂多糖要挟嗜中性细胞的胁制感导ED50= 0.3mg·千克?1。于是将化合物13确定为候选化合物，命名为阿普斯特，进入临床启示研讨，经三期病例研讨证实：阿普斯特是口服治疗银屑病型关节炎的有效药物并于2014年经美国FDA准许上市。
参照文献：
1 After 60years, scientists uncover how thalidomide produced birth defects
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