作者：加菲猫
1、Esperoct概述
2019年2月19日及6月20日，FDA与EMA别离许可Turoctocogalfa pegol在美国和欧盟上市，用于医治收罗①按需治疗与管束流血事项；②围手术期流血整治；③削减出血发作频率的成例预防的血友病A型成天时幼儿患者。该药是诺和诺德垄断GlycoPEGylationTM武艺研发的一种聚乙二醇长效重组凝血因子VIII，继Baxalta(2016年被夏尔公司收购)的Rurio首席技术官cogalfa pegol和拜尔的Damo首席技术手段官cogalfa pegol以后，全球第三款获批上市的PEG化长效重组凝血因子VIII（FVIII）。小编把持药渡数据库梳理了长效重组FVIII研发进展，供大家参考。
2、血友病A及FVIII概述
血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性流血性疾病，分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子VIII（FVIII）不足，后者为凝血因子IX（FIX）不足，均由响应的凝血因子基因突变惹起[1]。
在男性人群中，血友病A的起病率约为1/5000，血友病B的病发率约为1/25000[2]。血友病在我国的发病率为2.73/10万[1]，悉数血友病患者中，血友病A占80%-85%，血友病B占15%-20%。女性血友病患者极度习见[2]。
表1.血友病A病例分型
血友病A病例首要显现为枢纽关头、肌肉和深部组织出血，也可由胃肠道、泌尿道、中枢神经零碎流血。若重复流血，不迭时治疗可招致枢纽关头畸形和（或）假肿瘤造成，老火者可危及生命[3]。
遵循FVIII内部序列的同源性的相关，将FVIII可分为A、B、C三种组织域，个中，A机关域分为A1、A2、A3三种，每种约含350个氨基酸残疾，仅有30%的同源性，A1、A2位于重链，A3位于轻链；B机关域为重链，位于分子的中间部位，共908个氨基酸残基，B构造域含有较多的糖基化润色，具备较低的同源性；C机关域位于轻链的C端，分为C1、C2，每一个约有150个氨基酸残基，具有40%同源性。整个分子分列成A1-A2-B-A3-C1-C2[4]。
图1.FVIII卵白机关暗指图[4]
3、医治血友病A的长效FVIII上市药物对比
目前血友病A最有用的预防和治疗流血的方法是采纳凝血因子VIII的经办医治。首选基因重组FVIII或病毒灭活的血源性FVIII，仅在无上述条件时可选用冷沉淀或鲜活冻血浆等[1]。但基因重组FVIII在体内的半衰期较短，约为8-12 h，在儿童体内更短，患者需要隔天或每周3次进行静脉注射医治，同时暂且频仍静脉打针FVIII还简单发生FVIII抗体，很有问题影响治疗功效[5]。为拖延时间FVIII在体内半衰期，斥地长效FVIII上市药物首要采取聚乙二醇（PEG）聚合物润饰、重组FVIII-Fc交融卵白和单链组织重组FVIII三品种型。
聚乙二醇是无毒、无刺激性、存在良好水溶性、无免疫原性的生物惰性资料。经过选择性地将聚乙二醇与蛋亮的非必需氨基酸共价笼络，可以顾惜蛋白质不易被蛋白酶水解，具有晋升执拗性、延缓半衰期、削弱抗原性等劝化。接纳对位定点或特异性技艺对FVIII发展PEG化，使得份子处于亲水化的形状，耽延其卵白的降解进程[6]。当前上市的PEG化FVIII有三款药物，下列表所示
表2. PEG化FVIII上市药物统计表
Adynovate?
开首由Baxalta与Nektar公司竞争，把持Baxalta专有的全长、血浆/无白卵白重组卵白平台和Nektar公司的 PEG化武艺平台拓荒出全长重组FVIII——Adynovate?。该药是在第三代重组全长FVIII Advate?根抵出路行非凡的定点PEG化修饰，在一项开放标签，夙昔遭受过医治的重型成年男性血友病A患者临床I期实验下场显示， Adynovate?的半衰期比Advate?延长了约1.5倍，半衰期长达16小时，每周给药两次。在另外一项临床II/III期春秋≥12岁重型血友病A患者蒙受治疗，Adynovate?的半衰期比Advate?拖延时间了1.4-1.5倍，Adynovate?中位输注隔绝距离天数为3.6天。该药合用于按需或预防12岁及以上青少年或成年人血友病A患者。
Jivi?
拜尔研发的Jivi?在其A3构造域的皮相的半胱氨酸与PEG共价云散，组成长效PEG化B结构域缺失FVIII渐变体。病例履行下场显示，Jivi?在血友病A患者体内的半衰期延长到18.6h，预防性医治方案引荐的特例剂量为每周2次，也可遵照患者情况调解排遣为每周5天或每7天一次。该药合用于以前承受过医治的12岁及以上青少年或成人的血友病A患者，用于①按需治疗与管教流血事件；②围手术期出血；③常规预防以削减出血发作的频次。
Esperoct?
诺与诺德研发的Esperoct?操纵Neose科技公司的GlycoPEGylation?技能平台将PEG连接在N8仅有的O-糖链处。其病例III其履行（Pathfidner履行）终归表明，血友病A患者体内Esperoct?的平均半衰期为18.4h，延长到正本的1.6倍，成年或青少年用药频率每4天给药一次，儿童每两周给药一次。该药用于医治收罗①按需治疗和牵制出血事务；②围手术期出血规画；③削减出血发作频率的特例预防的血友病A型成人与儿童患者。
除操作PEG化拖延时间FVIII半衰期外，2002年，SwedishOrphan Biovitrum与渤健联合开辟了一种新型重组抗体Fc-凝血因子VIII融合卵白——Efmoro首席手艺官cogalfa（商品名Eloctate?）。
将人IgG1的Fc构造域与B组织域缺失的FVIII的C着末直接链接交融表述制备出重组FVIII-Fc。操纵回生的Fc受体和内源性IgG再轮回路径延长重组FVIII的半衰期，也即是IgG和Fc受体融合的凝血因子可免得被溶酶体降解，并再一次进入轮回中。
该药在病例II/III期12岁及以上青少年或成年人的重型血友病A患者体内半衰期延长至19.7h，每隔3-5天预防性输注。该药用于预防与医治A型血友病患者出血。
另一种SKchemicals公司研发的单链重组FVIII——Lonoctocogalfa，将FVIII的重链与轻链以共价键进行联接从而造成单链组织重组FVIII，单链的重组FVIII加强了重链和轻链间的相互劝化，可能增强与vWF亲与力，也是拖延时间半衰期的妙技之一。与拜尔研发的非长效重组FVIII Octocog alfa相比，体内半衰期延长了1.4倍。该药于2009年授权给CSL Behring公司。2016年5月25日、2017年1月4日、2017年9月27日离别在美国、欧盟和日本获批上市，商品名Afstyla?。
4、治疗血友病A的长效FVIII临床在研药物
目前长效FVIII临床在研药物仅有Amunix和Bioverativ（赛诺菲的子公司）基于Amunix专有的延长蛋白质半衰期的XTENTM技艺开拓的重组FVIII——BIVV001，处于I/II期临床试验用于医治血友病A患者。
BIVV001将重组FVIII与Fc、vWF和XTEN卵白片段融合在共同，显明拖延时间了FVIII的半衰期。病例I/II期实验终究表明，BIVV001半衰期长达38-44h，患者只有要每周蒙受一次治疗就可坚持FVIII的正常活性水平。
5、药渡观念
由于血友病A最无效的治疗方式为FVIII代替医治，患者必要终生遭受医治。而基因重组的FVIII半衰期短，患者需求隔天或每周3次静脉打针，患者用药频仍，为解决这一题目，当前研发三类长效FVIII，包罗聚乙二醇（PEG）聚合物润色、重组FVIII-Fc交融卵白和单链组织重组FVIII。
从2014年Efmoroctocogalfa获批上市以来，相继有5款长效FVIII药物推向市场，成功的将FVIII的半衰期拖延时间到内源性FVIII半衰期的1.4-2.0倍，在未必程度上改良了血友病A取代疗法，长效化FVIII上市药物将逐步抢占血友病A市场份额。
该畛域竞争的制药巨擘首要纠合在武田、拜尔、诺与诺德和CSL Behring等公司，随着长效化FVIII上市药物增进，市场竞争愈发猛烈，后续以改善FVIII半衰期临床在研药物仅有赛诺菲/Amunix的BIVV001，说明长效化FVIII已有上市药物可以满足市场需求，数量已抵达饱和状态。
因为血友病A的主要发病机制是内含子22的倒位与错义渐变，属于单基因疾病，其基因无比与临床表示相干相识。血友病A的医治窗相对于较宽，其作为体细胞基因治疗的首选疾病。
目前病例医治血友病A研发热门会集在基因治疗，Spark Therapeutics、BioMarin、武田、SangamoTherapeutics/辉瑞等公司开荒了多种针对血友病A基因医治处于病例各个阶段并已初见成效，后续有望推翻FVIII替代治疗，实现纯粹治愈血友病A患者。
参考文献
1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组，中国血友病协作组，血友病诊断与医治中国专家共鸣（2013年版），中华血液学会杂志, 2013,34(5):461-463.
2.中华医学会血液学会与止血血组，中国血友病协作组，血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版），中华血液学会杂志, 2016,37(5):364-370.
3.Yang,L., Xing, G., Wang, L., et al. Acute kidney injury in China: A cross-sectionalsurvey. Lancet, 2015, 386(1002): 1465-1471.
4.Shen,B. W., Paul, C. S., Chong-Hwan, C., et al. The tertiary structure and domainorganization of coagulation factor VIII. Blood, 2008, 111:1240-1247.
5.Savage,N. Clotting fa首席技术官rs: stretching time. Nature, 2014, 515(7528):S162-S164.
6.第57届美国血液年会，长效与短效凝血因子：新制剂的应用.
7.FDA官网
