自2011年首款免疫检查点打败剂问世以来，彩色素瘤、乳腺癌、肺癌等多种癌症的患者得到了生的企望，显然提高保留率。惋惜的是，这类免疫医治其实不是对一切癌症患者都无效。以乳腺癌为例，有钻研估计，应用免疫搜查点压迫剂药物，只要5%~30%的患者从中得利。
不少科学家都想知道为什么大局部患者对免疫疗法没有反应。“是甚么阻止了免疫零碎辨认并进攻肿瘤？意识这一点是为悉数癌症患者找到医治办法的第一步。”美国Fred Hutchinson癌症钻研外围的Robert Bradley博士以为。
就在最近，Bradley博士与共事Stephen Tapscott博士竞争向导的钻研团队创造了一个基因，可能为这个问题找到了一有部分答案。针对这个名为DUX4的基因，大约可以帮更多癌症患者沾恩于免疫搜查点压迫剂的医治。该研讨比来颁发于《细胞》子刊Developmental Cell。
为了讨论可能影响癌症免疫应对的肿瘤相关基因，Bradley博士的钻研小组搜查了近万例肿瘤样本的基因正文谱。这些临床涵盖33种癌症，搜聚膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和胃癌等实体瘤。在个中26种一致构造类型的癌症中，研究人员找到了与癌症高度相关的几个基因。
这此中，DUX4基因惹起了研讨者的留心，过去不有人把这个基因和癌症分割在一同。
▲DUX4蛋白在各类组织类型的癌症中神奇性评释（图片起原：参照材料[1]）
Tapscott博士过去不绝在研讨DUX4卵白，他知道DUX4作为一种转录因子，在胚胎早期发育阶段驱动基因表白。而在成年人的体细胞中，正常情况下DUX4理当缄默。事实上，当基因渐变导致肌肉细胞无比重启DUX4，会让人患上一种希有疾病，被称为面肩肱型革养分不良症（简称FSHD）。
为什么DUX4会涌那时那么多品种的癌细胞中？为了找出这个基因给了癌细胞什么好处，研究团队做出了进一步探寻。
▲本钻研的首要作者：Stephen Tapscott博士、Amy Campbell博士、Guo-Liang Chew博士和Robert Bradley博士（图片起原：Fred Hutchinson癌症研究中心）
首先，研讨者确认了在大多半癌细胞中，DUX4从头生动起来，就像在晚期胚胎发育时那样激活了一样的基因讲明。
进一步索求DUX4与癌细胞免疫反响之间的干系缔造，比照没有正文DUX4的癌细胞，在注解DUX4的肿瘤中，免疫细胞的杀伤活性削弱了。
为了找出缘故原由，钻研团队把眼光转向了杀伤癌细胞的免疫T细胞。T细胞只能侵犯它们“看到”的工具。经由过程查抄另外细胞外观的卵白片断（抗原肽），T细胞可以果决是否重要带动袭击。首要结构相容性复合物（MHC）I类份子就禁受向T细胞呈递这类抗原肽。
可是，当研究者在肿瘤细胞系中检查MHC-I类分子的水准时，他们创造，DUX4讲明水准高时，MHC-I水准低沉。“DUX4禁止了MHC呈递抗原，因此癌细胞在免疫琐细私下里‘隐身’了。”Tapscott教授解释。
▲DUX4与托咐MHC-1的抗原呈递的干系默示图（图片来源：参照资料[1]）
如此看来，一些患者对免疫搜查点压榨剂没什么反应，会不会便是因为DUX4组成为了癌细胞隐形呢？
为了查验这类关联，研讨人员查看了转移性黑色素瘤患者捐献的结构样板。这些患者都承受过免疫查看点榨取剂CTLA-4抗体或PD-1抗体的医治。赏析这些样本中DUX4的注解程度后，果不其然，比起用药后肿瘤放大的患者，那些药物宛如未起劝化的患者体内，DUX4转录活性更高。而且，肿瘤中不有表明DUX4或表达程度低的患者，比DUX4程度较高的患者，无停顿生存期和总糊口期都更长！
▲DUX4正文程度高与搜查点克制剂治疗后的存活率显着消沉是相关的（图片源头：参照材料[1]）
这个终于表明，兴允许以通过检查癌细胞中的DUX4，来识别免疫检查点压迫剂可能对哪些患者不起感化，Bradley博士说。
而在Tapscott博士看来，他们正在针对罕见病FSHD启迪的靶向DUX4的药物，可以或许有会在普及的癌症医治中正手改进免疫搜检点压制剂的疗效。据简介，钻研小组已经开端在执行室中测试这类药物对癌细胞DUX4的有效性。
咱们守候这项任务可以终极带来DUX4靶向疗法的进行，协助免疫疗法造福更多的癌症患者。
参考材料：
[1] Guo-Liang Chew et al., (2019) DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Development Cell. DOI: 10.1016/j.devcel.2019.06.011
[2] New research identifies gene that hides cancer cells from immunotherapy. Retrieved Jul 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/fhcr-nri071119.php
[3] DUX4 Suppresses MHC Class I to Promote Cancer Immune Evasion and Resistance to Checkpoint Blockade. Retrieved Jul 24, 2019, from http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2019/07/dux4-i妹妹unotherapy-resistance.html
原问题：《细胞》子刊：免疫疗法不见效，正本这么多肿瘤细胞翻开了“隐身”基因
