作者：王冬
二硫键（S-S键）是一种必要的化学官能团[1]，主要存在于各种自然小分子化合物与生物体蛋白质布局中。一些含二硫键的小分子化合物表示出丰厚的生物活性，例如咱们体味的硫辛酸具有抗腐蚀活性、沙蚕毒素具有乙酰胆碱受体压制活性[2]。在生物体内，二硫键的主要作用采集抢救卵白质组织固化、管束细胞旌旗灯号传导及插手代谢路子等。因为二硫键在体内具有低毒性，并且它在外状况中在还原型谷胱甘肽（GSH）存不才可发作断裂，因而良多药物研发任务者将二硫键引入药物结构中，以抵达更好的治疗成效。
在药渡数据库中（截止2019年7月24日），二硫键化学药多达113个，个中上市药34个。按治疗畛域分别，这些药物首要分布在营养性疾病、肿瘤、心脑血管疾病、内渗出和代谢疾病、泌尿生殖琐细疾病等范畴，涉及的靶点首要蕴含生长抑素受体(SSTR)、叶酸受体(FOLR)、纤维卵白原受体(GP IIb/IIIa)、精氨酸血管加压素受体(AVPR)、催产素受体(OXTR)等，别的，一些二硫键药物还可作为维生素B1相斥物用于治疗相关的营养缺乏症。然后，咱们就结合治疗局限和适应症对含有二硫键的部份药物进行引见。
数据收拾整顿自药渡数据库
1.养分性疾病
1882年，荷兰大夫Eijkmann在履行之中发现了糙米的米皮中含有一类活性物质可医治当初风靡的“脚气病”。1911年，波兰化学家芬科初次从植物中散漫出这种物质[3]，将其定名为“抗脚气病的维生胺”，这便是最早被缔造的水溶性维生素——维生素B1（又称硫胺素）。时至翌日，人们发现维生素B1不但具备于米糠中，它一样在于干酵母、瘦肉、麦麸和花生等种种动植物食物之中；而其感导也不光仅局限于抗脚气病，维生素B1具有维持心脏、神经及消化细碎畸形恪守以及到场糖代谢的感导早已是人们的共鸣。
在目前上市的含二硫键的药物中，有6个用于医治营养性疾病，它们的适应症全部为维生素B1缺失症，颠末对这6个药亡故学结构的容易剖析，我们不难创造，它们所有是由二硫键与维生素B1在人体内的代谢两端产物毗邻而成的维生素B1沟通物。相比维生素B1，它们可更快地在体内转变为具有生物活性的硫胺焦磷酸酯（TTP）。
2.抗肿瘤药物
二硫键药物的第二大用途是作为抗肿瘤药物，目前，有5个二硫键抗肿瘤药物上市，27个抗肿瘤药物处于研发阶段。其中，有4个上市药与9个在研药物以生长抑素受体（SSTR）为靶点，另外还有5个在研药物以叶酸受体(FOLR)为靶点，这两个靶点的二硫键药物在该领域总数的占比抵达56.2 %。于是本段主要引见这两类药物。
生长抑素（SST）是一种需要的细胞增殖与分解的激素调理肽[4]，近些年来SST及其相同物对肿瘤的战胜感化愈来愈受到人们的存眷，临床上使用SST医治神经内排泄瘤已经取患了良好的疗效。2017年上市的新药Lutetium (177Lu) oxodotreotide由Advanced Accelerator Applications研发，是一种SSTR2拮抗剂。作为一种Lu-177标志的成长抑素相反物，该药在医治中肠神经内渗出瘤(NETs)患者的III期临床试验NETTER-1被动究竟于2018年EMSO集会揭橥。数据浮现，与径自使用octreotide LAR比照，Lutathera疗法可以使疾病搁浅或出生风险大幅高涨约80%，且不受肝脏肿瘤负担（LTB），肝脏中的碱性磷酸酶（ALP）水平或肿瘤直径大小的影响[5]。
叶酸别号维生素M，即蝶酰谷氨酸，主要介入生物体内蛋氨酸循环、甲基化反应和DNA合成等紧要过程[6]。叶酸受体是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)偶联卵白，在许多肿瘤细胞外貌过讲明，而在畸形细胞上解释水准较低，况且因为叶酸受体与叶酸及其衍生物有高度的亲与性，人们最先研发该靶点的抗肿瘤药物。今朝，还没有叶酸受体靶点的药物上市，然而处于临床期药物中，含有二硫键的化学药占比达50%，具有不一定的进行蓝图。
3.心脑血管疾病
1998年5月18日，二硫键类药物依替巴肽(Eptifibatide)获美国食品药品看管方案局(FDA)允许上市，该药是由千年制药(武田的子公司)与默沙东(Merck Sharp & Dohme, MSD)联合研发，颠末禁止纤维卵白原(GP IIb/IIIa)、von Willebrand因子和其它粘附配体与GP IIb/IIIa受体的结合可逆性地降服血小板聚集，被容许用于医治急性冠状动脉综合征(ACS)承受药物医治或经皮冠状动脉介入(PCI)医治的患者[7]。
二硫键药物在血汗管局限的另一个代表是精氨加压素(Arginine vasopressin)，该药在渗透压休养、心血管死守控制和维持内环境稳固中具有需要感召[8]，除了静脉曲张以外，精氨加压素的适应症还采集尿失禁、尿频等症。
4.泌尿生殖体系疾病
长期以来，早产但凡严重陵犯产科医师的问题，它是围产儿出生和病发的主要原由，今朝的医治举措主假定运用抗早产药物降服子宫压缩[9]。但是，诸如β肾上腺素受体冲动剂、后方腺素合成胁制剂以及钙离子通道阻断剂等类型的药物对母体及胎儿有不良反响。因而，病例上需要一种独特性更强的抗早产药物。催产素受体拮抗剂作为一种新型抗早产药物，其奇怪性较上述其他类型药物更高，而不良反响较少。含二硫键的阿托西班(Atosiban)是一种催产素不异物，在早产时可匹敌临盆，通常以醋酸盐模式给药。
5.其他含二硫键的上市药物
抗肿瘤药物：
心脑血管疾病药物：
内排泄与代谢疾病药物：
消化细碎疾病药物：
泌尿生殖琐屑疾病药物：
血液体系疾病药物：
神经琐细药物：
抗物质病药物：
眼部疾病药物：
肌肉骨骼和结缔组织疾病药物：
参照文献：
1. JIANG C S, etc. Disulfide—and multisulfide-containing metabolites from marine organisms[J]．Chem Rev, 2011, 112(4)：2179—2207．
2. GO Y M, etc. ThioVdisulfide redox states in signaling and sensing[J]. Crit Rev Biochem Mol Biol, 2013, 48(2)：173—181
3. 孙路路, 张石革. 维生素B1(硫胺)不敷症(脚气病)与填补维生素B1. 中国药房, 2003年, 第14卷, 第6期: 383-384.
4. 杨少奇等. 成长抑素受体奇同性打动剂对人肝癌细胞成长影响的执行研究. 宁夏医科大学学报, 2011年, 第33卷, 第2期: 126-128.
5. Novartis announces presentation of new Lutathera? NETTER-1 data at ESMO demonstrating significant improvement in PFS regardless of baseline liver tumor burden, Novartis, 2018/10/19.
6. Alberg, A.J., etc. The risk of cervical cancer in relation to serum concentrations of folate vitamin B12, and homocysteine. Cancer Epidemiol Biomarkers PrevG, 2000, 9(7): 761-764.
7. 药渡数据站点: Http://data.pharmacodia.com/web/homePage/index.
8. Oliver G. On the physiological of extracts of the pituitary and certain other glander organ. J Physiol, 1985, 18(7): 27-31.
9. 庞岚等. 催产素受体阻断药Atosiban治疗早产的研讨. 医学研究生学报, 2003年, 第16卷, 第9期: 702-704.
