泛素-蛋白酶体零碎（ubiquitin-proteasome system, UPS）是细胞实现选择性卵白降解的主要阶梯。E3泛素连贯酶是这种细碎中奇异性的首要选择成分，这类神奇性被以为是通过选择性辨认底物蛋白中的特定卵白降解子（degron）基序来实现的。但是，人们识别这些卵白降解子并将它们与其相关的E3连接酶结婚在共同的才略仿照照旧面对伟大寻衅。
图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw4912。
人们早就知道蛋亮的倔强性受其N-着末氨基酸残基的影响，而且在过去三十年中大批的钻研工作已描述了一系列N-端划定规矩（N-end rule）路子，这些途径通过N-末真个蛋白降解子基序让其地点的卵白蒙受降解。
近期，美国哈佛医学院的Itay Koren、Stephen J. Elledge及其团队开拓出全局卵白摇动性-多肽组（Global Protein Stability- peptidome）技术手段，并操作它描绘了一组位于卵白C-末端的卵白降解子。在一项新的研究中，这些研究职员采取这类门径探讨了人类N-末了组（N terminome）的执著性，从而许可他们以一种无偏见的方式重新评估他们对蛋白降解子路子的大白。相关研究事实公布在2019年7月5日的Science期刊上，论文题目为“A glycine-specific N-degron pathway mediates the quality control of protein N-myristoylation”。
对人类N-末端组的坚决性阐发获得两项巨大缔造：UBR家眷E3联接酶的精简库包罗以在一个完整的起始蛋氨酸之后的精氨酸与赖氨酸最先的底物；更值得注意的是，位于N-末真个甘氨酸能够充当一种壮大的蛋白降解子。
这些研讨职员创设了人胚胎肾293T呈报细胞系，在这种细胞系中，带有一种喻为N-收尾甘氨酸的蛋白降解子的不摇动肽与绿色荧光蛋白（GFP）融合在一同，随落伍行CRISPR筛选以剖断出所涉及的降解机制。这些筛选鉴定出两种由相干的底物衔接蛋白ZYG11B和ZER1界说的Cul2 Cullin-RING E3毗连酶复合物，而且这两种复合物冗余地感化于具有N-末了甘氨酸的指数底物，从而让它们被卵白酶体降解。此外，通过对作为例子加以注明的底物进行饱与诱变，他们确定了由ZYG11B和ZER1奇特性辨认的优选N-着末甘氨酸卵白降解子的构成。
这些研讨职员发现优选的N-收尾甘氨酸蛋白降解子从后沉闷物卵白质组的天然N收尾移除，这批注蛋白经过进化后防止通过这类蹊径发展降解，但在经由注释的半胱天冬酶（caspase）切割位点上暴烈富集。对位于全数已知的半胱天冬酶切割位点卑劣的N-收尾肽睁开的固执性综合证明了Cul2ZYG11B和Cul2ZER1可以或许在凋亡历程中对卵白水解切割打造物的移除作出庞大进献。
最后，这些钻研职员必定了ZYG11B和ZER1在N-豆蔻酰化卵白（N-myristoylated protein）风致管教中的感化。N-豆蔻酰化是一种需要的翻译后修饰，仅在N-着末甘氨酸上发生。通过在不具备N-肉豆蔻酰基转移酶NMT1和NMT2的状况下分析人N-末了组的坚定性，他们发明未阅历N-豆蔻酰化反应的蛋白底物会裸露出它的N收尾甘氨酸卵白降解子，不然这些卵白降解子会被遮盖住。于是，让甘氨酸卵白降解子有条件地暴露于ZYG11B与ZER1中，从而可以准许对已躲避N最后豆蔻酰化的异常卵白进行选择性卵白酶体降解。
综上所述，这些数据批注另一种以N-末了甘氨酸为外围的N-最后卵白降解子途径调治后抑郁物蛋白质组的倔强性。Cul2ZYG11B和Cul2ZER1介导的通过N-结尾甘氨酸卵白降解子发展的蛋白降解笼统在拔除细胞凋亡历程中由半胱天冬酶切割孕育发生的蛋白水解片断和N-豆蔻酰化蛋亮的品质控制中起着额定重要的感化。
原始缘故：Richard T. Ti妹妹s et al. A glycine-specific N-degron pathway mediates the quality control of protein N-myristoylation. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw4912.
原标题：Science：揭示N-豆蔻酰化卵白品格管制机制
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